Dermatosis ampollosa hemorrágica a distancia por enoxaparina: un efecto secundario infrecuente en paciente oncológica anticoagulada

Sr. Director:

Las heparinas de bajo peso molecular son unos fármacos ampliamente utilizados para el tratamiento y la prevención de la enfermedad tromboembólica. Debido a la mayor esperanza de vida y nuevos tratamientos quimioterápicos ha aumentado el número de pacientes con neoplasias malignas activas que por su estado de hipercoagulabilidad requieren el uso de profilaxis antitrombótica. Estos fármacos son de primera elección, ya que se trata de fármacos seguros, cuyas principales reacciones adversas ocurren en el lugar de la inyección, en forma de hematomas, equimosis, placas y nódulos eritematosos, necrosis cutánea e incluso dermatitis de contacto o urticaria¹. Las reacciones generalizadas son infrecuentes. En la literatura hemos encontrado 22 casos de dermatosis ampollosa hemorrágica a distancia en pacientes en tratamiento con heparina^2–10. La mayoría se han publicado en los últimos 4 años y se han relacionado con distintas heparinas de bajo peso molecular (dalteparina, enoxaparina, tinzaparina) y heparinas no fraccionadas (heparina clásica), siendo la más frecuentemente descrita como causante del cuadro la enoxaparina (tabla 1).

Tabla 1.

Tabla con los casos más relevantes publicados en la literatura de dermatosis ampollosa a distancia por heparina y sus características fundamentales

Artículo	Año	Edad	Sexo	Enfermedad de base	Heparina e inicio (días)	Estudio de coagulación y plaquetas	Tratamiento
Perrinaud et al.^2	2006
Caso 1		75	H	Angina inestable	Dalteparina, 5 días	Normal	Suspensión
Caso 2		82	M	Cáncer de ovario	Tinzaparina, 6 días	Normal	Suspensión
Caso 3		64	H	Carcinoma bronquial	Heparina sódica, 21 días	Normal	No suspensión
Beltraminelli et al.^3	2009
Caso 1		72	M	Hipertensión arterial pulmonar	Enoxaparina, 2 días	Normal	Suspensión
Caso 2		67	H	Angina inestable	Enoxaparina, 3 días	Alterado (TP disminuido)	Suspensión
Gonzales et al.^4	2009	88	H	Fibrilación auricular	Enoxaparina, 14 días	Alterado (TP alargado)	Suspensión
Thuillier et al.^5	2009	51	H	Pericarditis constrictiva	Enoxaparina/tinzaparina, 2 días	Normal	Suspensión
Villanueva et al.^6	2012
Caso 1		68	H	Carcinoma de pulmón	Enoxaparina, 8 días	Normal	No suspensión
Caso 2		78	H	Carcinoma de pulmón	Enoxaparina, 10 días	Normal	No suspensión
Maldonado Cid et al.^7	2012
Caso 1		86	H	Tromboembolismo pulmonar	Enoxaparina, 1 día	Normal	No suspensión
Caso 2		87	H	Fibrilación auricular	Enoxaparina, 5 días	Normal	No suspensión
Caso 3		73	M	Tromboembolismo pulmonar	Bemiparina/Enoxaparina,1 día	Normal	Suspensión
Caso 4		72	H	Trombosis venosa profunda	Bemiparina, 1 mes	Normal	No suspensión
Caso 5		82	H	Trombosis venosa profunda	Enoxaparina, 3 días	Normal	No suspensión
Loidi Pascual et al.^8	2014
Caso 1		77	H	EPOC	Enoxaparina, 8 días	Normal	Suspensión
Caso 2		68	H	Ictus isquémico	Enoxaparina, 1 día	Normal	Suspensión
Naveen et al.^9	2014	88	M	Fractura intertrocantérea	Enoxaparina, 5 días	Normal	Suspensión
Deser et al.^10	2015	71	H	Coronariopatía	Enoxaparina, 2 días	Normal	Suspensión
Caso actual	2015	68	M	Glioblastoma multiforme	Enoxaparina, 15 días	Normal	No suspensión

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; H: hombre; M: mujer; No suspensión: mantenimiento del tratamiento con heparina a igual dosis; Suspensión: retirada de heparina y/o cambio por otro anticoagulante; TP: tiempo de protrombina.

Presentamos el caso de una mujer de 68 años, con antecedentes de glioblastoma multiforme diagnosticado en mayo de 2013 y tratado mediante craneotomía izquierda y exéresis completa del tumor y radioterapia adyuvante con Temodal 60 Gy. Desde entonces estuvo en tratamiento con levetiracetam 500 mg una vez al día, añadiéndose, como prevención de episodios trombóticos, anticoagulación con enoxaparina 60 mg/12 h.

Tras 15 días de tratamiento con enoxaparina, ingresa en el servicio de Oncología médica por presentar numerosas lesiones cutáneas de aparición brusca, distribuidas por tronco y extremidades.

A la exploración física se observaban lesiones vesiculoampollosas y papulosas de entre 0,4 y 0,8 cm de diámetro, distribuidas en extremidades superiores e inferiores, algunas de consistencia firme y color negruzco con halo periférico violáceo. Algunas tenían un aspecto similar a angioqueratomas. En abdomen presenta placas de unos 10 cm de diámetro de coloración violácea, en los puntos de inyección de enoxaparina.

En la analítica general, el recuento plaquetario está dentro de la normalidad, al igual que todos los parámetros de la coagulación estudiados (tiempo de protrombina, actividad de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activada, ratio internacional normalizado y fibrinógeno).

Con sospecha de dermatosis ampollosa hemorrágica por heparina se realizó biopsia cutánea de una lesión de la muñeca, donde se apreciaba una superficie epidérmica focalmente erosiva, con colección hemática subcorneal, sin cambios proliferativos vasculares ni signos de vasculitis o trombos capilares. La descripción histopatológica confirmó el diagnóstico de sospecha. Dado el alto riesgo trombótico de la paciente y basándonos en 2 casos que Villanueva et al. y Maldonado Cid et al. publicaron recientemente en la literatura, con resolución espontánea sin la retirada del fármaco, se decide no discontinuarlo, desapareciendo las lesiones 2 semanas después^6,7.

En el año 2006 Perrinaud et al. describieron por primera vez la aparición de numerosas ampollas hemorrágicas distribuidas en regiones de la superficie corporal distantes al lugar de punción del fármaco y relacionadas con distintos tipos de heparinas, de bajo peso molecular (dalteparina, tinzaparina) y no fraccionadas (heparina cálcica)². En todos los casos la biopsia cutánea mostraba ampollas hemorrágicas intraepidérmicas, sin signos de vasculitis ni trombos en los vasos dérmicos. Los pacientes no mostraban alteraciones en la coagulación, y aunque los 2 tratados con heparina de bajo peso molecular suspendieron el fármaco antes de la resolución de las lesiones, en el tercero estas se resolvieron sin necesidad de suprimirlo. Desde entonces se han publicado más casos, cuyas características principales se resumen en la tabla 1, siendo la mayoría de los pacientes varones de entre 51 y 88 años y apareciendo las lesiones desde un día hasta un mes tras la introducción del fármaco^2–10.

Como conclusión, presentamos un caso de dermatosis ampollosa a distancia por heparina, una dolencia que puede ser más frecuente de lo que se ha descrito en la literatura debido al amplio uso de la enoxaparina en la práctica clínica habitual de muchos médicos; especialmente de los que se dedican a la medicina general. Es de gran importancia difundir la existencia de este efecto adverso, ya que probablemente sea autolimitado, y este conocimiento pueda evitar al paciente efectos colaterales de más pruebas diagnósticas o ser privado del sustancial beneficio que le otorga este fármaco para su enfermedad.