Presentamos el caso de un mujer de 66 años, con antecedentes de cardiopatía isquémica reciente, sin hábitos tóxicos conocidos, que inició estudio a raíz del hallazgo incidental de una lesión pulmonar en una radiografía de tórax. El estudio se completó con escáner toracoabdominal (TAC) que confirmó la presencia de una masa sólida de contornos espiculados adyacente al hilio derecho, englobando los bronquios del segmento anterior del bronquio del lóbulo superior derecho y probablemente del posterior, en íntimo contacto con la vena superior derecha así como englobando alguna rama de la arteria pulmonar derecha, cuyas medidas fueron 43,9×37,2×34,6mm. La tomografía por emisión de positrones (PET TAC) confirmó captación a nivel de la masa, de la adenopatía subcarinal (9mm) y de la hiliar derecha (1,3mm). La fibrobroncoscopia no encontró lesiones endobronquiales y el lavado broncoalveolar y el cepillado fueron negativos. Con el fin de completar la estadificación y obtener un diagnóstico histológico se realizó un EBUS, donde se localizó y puncionó la adenopatía subcarinal, sin obtener material debido a su pequeño tamaño. Tras presentar el caso en el comité se optó por mediastinoscopia diagnóstica, analizando las regiones 10R y 7, y confirmando la presencia de un adenocarcinoma estadio IIIA (cT2bN2M0), desestimándose cirugía de entrada y planteando tratamiento neoadyuvante. A pesar de tratarse de un estadio localmente avanzado no metastásico se decidió, por el perfil clínico del paciente y por la reciente historia cardiológica, realizar un panel mutacional estándar (EGFR, ALK y ROS1) para plantear opciones alternativas a la quimioterapia citotóxica, confirmándose la presencia de una mutación de EGFR (delección exón 19)1. En esta situación, debido a los datos de eficacia con inhibidores de tirosina quinasa en enfermedad avanzada, se optó por iniciar gefitinib en monoterapia con intención citorreductora, a causa de la edad de la paciente y de la menor toxicidad esperada con este fármaco frente a otros anti-EGFR2. Después de 3 meses de tratamiento, el TAC de reevaluación mostró una estabilización de la enfermedad (reducción del 20%) por criterios RECIST. La PET TAC corroboró estos hechos y además, mostró una importante mejoría morfometabólica de la masa tumoral y negativización de la captación adenopática del hilio derecho y de la adenopatía subcarinal. Como parte del estudio prequirúrgico se repitió la fibrobroncoscopia y el EBUS, siendo ambos negativos. Tras presentar el caso en el comité de tumores se decidió, dada la buena respuesta obtenida, intervención mediante bilobectomía media y superior y linfadenectomía hiliomediastínica. La anatomía patológica mostró una lesión tumoral residual de 1,5cm, con alto índice de necrosis y fibrosis en relación con cambios postratamiento (grado de regresión IIa). Las adenopatías estudiadas se encontraron libres de enfermedad. El estadio final posquirúrgico fue ypT1bN0M0.
Con nuestro caso quisiéramos plantear el posible papel de los fármacos anti-EGFR en estadios precoces. El uso de estos fármacos en los últimos años ha demostrado una eficacia superior a la quimioterapia en estadios avanzados3–8. Sin embargo, una duda actual es el papel que podrían tener como tratamiento adyuvante y neoadyuvante. En los últimos años se han publicado varios ensayos que han intentado determinar la eficacia y toxicidad de estos fármacos en el contexto adyuvante frente a la quimioterapia citotóxica. Los resultados han sido dispares, mostrando unos estudios beneficio y otros no9–12. A este respecto se han realizado 2 metaanálisis que parecen mostrar un posible beneficio con el uso de estos fármacos en el contexto adyuvante, pero se necesitan más ensayos fase III prospectivos para determinar su eficacia. Por este motivo, actualmente el uso de inhibidores de EGFR no está aprobado como tratamiento adyuvante, aunque existen estudios en marcha13,14.
En el caso del tratamiento neoadyuvante para estadios localmente avanzados, como el que describimos en nuestro caso, también existen muchos puntos de debate. En la literatura hay varios casos publicados similares al nuestro, donde su uso se asocia a citorreducción y a altas tasas de éxito de cirugía15–17. Un estudio fase II publicado hace unos años evaluó el uso neoadyuvante de erlotinib en población seleccionada clínicamente (no fumadores, mujeres, asiáticos) pero no molecularmente, demostrando que su uso se asociaría con una tasa discreta de respuesta parcial por TAC según criterios RECIST (en torno al 20-22%), sin sumar complicaciones quirúrgicas posteriores. La principal crítica de este estudio es la no selección de la población según el estatus mutacional de EGFR y el no análisis posterior de los datos según la presencia o no de mutación18. Recientemente, se ha publicado otro ensayo fase II realizado en población asiática seleccionada por mutación de EGFR que compara el uso de erlotinib frente a quimioterapia convencional19. Este estudio es negativo ya que no consiguió su objetivo primario: la tasa de respuesta es superior con erlotinib que con la quimioterapia, pero sin alcanzar la significación estadística. Por otra parte, la supervivencia libre de progresión sí alcanzó la significación estadística a favor del erlotinib, pero sin diferencias en la supervivencia global. Todo lo anterior hace que actualmente el uso de anti-EGFR en estadio precoz no esté aprobado y solamente se pueda plantear en casos individuales como el nuestro, donde el uso de quimioterapia estaba contraindicado por una condición médica.
Otro punto de debate importante es si la reevaluación tras el uso de estos fármacos se debe hacer por TAC o por PET TAC, ya que existen estudios en este contexto que parecen indicar que la respuesta metabólica tras la inducción se correlacionaría mejor con la respuesta patológica. Este hecho ocurre en nuestro caso, donde se observa una estabilización por TAC y una buena respuesta por PET TAC20.
Todas estas dudas solo se pueden resolver mediante el diseño y realización de ensayos clínicos. Sin embargo, dado que se trata de una patología infrecuente y que normalmente empieza como enfermedad diseminada, el diseño y reclutamiento de estos ensayos puede ser difícil. Por todo ello, planteamos que la recogida de datos en el contexto del Real World Data podría ayudar a entender mejor esta enfermedad y plantear un mejor abordaje terapéutico en un futuro.
