INTRODUCCIÓN
La diarrea por Clostridium difficile es común en ancianos hospitalizados y en residencias. En la actualidad, se considera que es el principal agente etiológico implicado en la diarrea nosocomial en nuestro medio1. Los pacientes hospitalizados son los más afectados por el alto consumo de antibióticos en un ambiente donde la contaminación con formas vegetativas de C. difficile es muy común. Para el desarrollo de la diarrea, es necesario, la alteración de la microflora intestinal tras el consumo de antibióticos o de fármacos antineoplásicos con actividad antimicrobiana, la presencia de C. difficile en el colon mediante infección por vía fecooral, y la producción de toxinas por este germen2.
La administración de antibióticos es el principal factor de riesgo conocido, aunque otros factores, como la toma de fármacos antiulcerosos, la gravedad de la enfermedad de base, la edad y la hospitalización también han sido involucrados como factores de riesgo3. Los pacientes ancianos, por sus especiales características (inmunosenescencia, comorbilidad, fragilidad, ingresos hospitalarios frecuentes y polifarmacia) constituyen un colectivo predispuesto al desarrollo de esta infección4.
Con el fin de conocer las características de la diarrea por C. difficile adquirida de forma nosocomial en las personas mayores de 80 años en nuestro medio, hemos realizado un estudio descriptivo a lo largo de 1 año, en nuestro servicio de Geriatría.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó un estudio descriptivo en el que se incluyeron todos los pacientes ingresados en el Servicio de Geriatría del Complejo Hospitalario de Soria desde el 1 de abril de 2001 hasta el 31 de marzo de 2002 y que presentaron durante su hospitalización, algún episodio de diarrea asociada al uso de antibióticos.
Se consideró diarrea la presencia de una disminución de la consistencia de las heces o un aumento del número de las deposiciones respecto al hábito intestinal previo del paciente. Se consideró diarrea asociada al uso de antibióticos cuando el paciente estaba tomando antibióticos en el momento de la aparición de la diarrea o en algún momento en las 6 semanas previas5. Se consideró diarrea nosocomial cuando apareció tras 72 h del ingreso en el hospital. Se definió diarrea por C. difficile cuando se detectó la presencia de las toxinas A y/o B del germen. Si en la primera muestra de heces el resultado fue negativo, persistía la diarrea y había una alta sospecha clínica, se estudió una segunda muestra. Se desestimaron otras causas de diarrea en el anciano.
En estos pacientes se recogieron datos sobre el sexo y la edad (mayores de 80 años), el lugar de procedencia (domicilio, residencia de ancianos o traslado desde otro hospital), los antecedentes de pruebas diagnósticas digestivas o cirugía abdominal en las últimas 6 semanas, el uso habitual de laxantes, antiácidos o enemas de limpieza, y la toma de antibióticos durante las 6 semanas previas al ingreso (tipo, dosis y duración).
Se recogió la existencia al ingreso de signos clínicos de deshidratación y datos analíticos de función renal (creatinina sérica, en mg/dl) y de nutrición (proteínas totales, en g/dl, y porcentaje de albúmina). Se anotó si existían antecedentes de demencia, inmovilismo, neoplasia digestiva y enfermedad inflamatoria intestinal. Se registró si el motivo de ingreso fue por enfermedad infecciosa, la prescripción de antibióticos al ingreso, si hubo nuevos procesos sépticos durante la hospitalización y el tratamiento utilizado (tipo, dosis y duración). Se constató el uso de sondaje vesical, la sonda nasogástrica de alimentación y el consumo de antiácidos, laxantes y enemas de limpieza durante la hospitalización. Se valoró al ingreso la capacidad funcional del paciente mediante el índice de actividades básicas de la vida diaria de Barthel.
En el momento de aparición del cuadro diarreico, se anotó si el paciente continuaba tomando antibióticos, desde cuando los tomaba o si ya los había suspendido y desde cuando. Se describieron las características de la deposición (blanda o líquida, presencia de moco, sangre o membranas). Se anotó el número de deposiciones al día antes del inicio de tratamiento y la existencia de fiebre, dolor abdominal, megacolon o íleo, así como el recuento de leucocitos en heces.
Se estudió si durante la hospitalización, algún paciente coincidió al mismo tiempo con otro con clínica de diarrea por C. difficile o con su fase de tratamiento. Se consideró «asociación de casos» cuando uno o más casos de diarrea por C. difficile se manifestaron durante el período sintomático o durante la fase de tratamiento de un caso previo en la misma unidad. Se anotó el uso de habitación doble o individual.
El estudio microbiológico incluyó la detección de las toxinas A y B de C. difficile en heces mediante la técnica de inmunoanálisis enzimático cualitativo Premier Toxina A&B (Meridian, Bioscience, Inc., Cincinnati, Ohio 45244, Estados Unidos). La técnica se realizó según las instrucciones del fabricante. La muestra de heces se procesó inmediatamente después de su recepción en el laboratorio y, en caso de no poder hacerlo inmediatamente, se conservó a 20 ºC hasta la realización del análisis. Si el resultado de la técnica fue dudoso, se realizó otro análisis en una nueva muestra para su confirmación. Se realizó una suspensión de las heces en suero salino para detectar la presencia de leucocitos, y las heces se sembraron en los medios adecuados para el aislamiento de Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp., Aeromonas spp., Yersinia spp., y Pleisomonas spp.
En los pacientes con diarrea por C. difficile se anotó el tratamiento utilizado: sólo supresión del antibiótico, empleo de metronidazol oral o parenteral, vancomicina oral, rifampicina o Sacharomyces boulardi (dosis y duración). Se anotó la evolución del cuadro constatando si hubo remisión de la diarrea y en cuántos días. Si no hubo desaparición de la sintomatología a los 14 días, se solicitó un nuevo estudio microbiológico. Se anotó igualmente la existencia de recaídas durante el ingreso.
Se recogieron los días de estancia en el servicio de todos los pacientes incluidos en el estudio. En caso de fallecimiento se registró la causa de la defunción y si existió relación con el proceso diarreico.
En el estudio estadístico, los pacientes con diarrea asociada al uso de antibióticos se dividieron para su estudio en 2 grupos: los pacientes con diarrea por C. difficile y los no asociados a este germen. Se utilizó la prueba de la *2 en el análisis de 2 grupos para la comparación de proporciones correspondientes a variables independientes cualitativas. En el caso de que alguna de las celdillas de los valores esperados fuese menor de 5 se empleó la prueba exacta de Fisher. Para la comparación de medias se utilizó la prueba de la t de Student-Fisher utilizada en la comparación de variables cuantitativas en el caso de medias no apareadas y siguiendo una distribución normal. Se utilizó la prueba U de Man-Whitney en la comparación de 2 medias cuando las variables no se ajustaron a la distribución normal.
RESULTADOS
Durante el año de estudio, 41 pacientes presentaron diarrea asociada al uso de antibióticos, lo que representó el 10,7% de los 381 pacientes ingresados. En 36 pacientes la diarrea fue de origen nosocomial (9,44%). En 26 pacientes se detectaron las toxinas A y/o B de C. difficile en heces y en 15 pacientes el estudio de C. difficile fue negativo. Veintiún pacientes tuvieron diarrea nosocomial por C. difficile (5,5%).
Los pacientes con diarrea nosocomial con estudio de C. difficile positivo tuvieron una edad media de 87 ± 4,1 años y predominio femenino (11 mujeres). La distribución en el tiempo de los casos de pacientes con diarrea por C. diffcile se hizo en 3 fases: la primera entre el 21 de abril y el 10 de octubre del año 2001 con aparición de 14 casos consecutivos con recidiva de 1 de ellos, la segunda entre el 5 de diciembre y el 8 de enero del año 2002 con 3 casos y la tercera entre el 11 de febrero y el 6 de marzo de 2002 con 4 casos (fig. 1). Veinte pacientes estuvieron ubicados antes del diagnóstico en una habitación doble (76,9%).
Figura 1.Distribución en el tiempo de los casos de diarrea nosocomial por Clostridium difficile.
La enfermedad de ingreso predominante fue la infecciosa en 13 casos (62%). De los 21 pacientes, 15 (71,4%) habían consumido antibióticos antes del ingreso hospitalario con predominio de amoxicilina-ácido clavulánico5 y cefuroxima4. Durante su hospitalización, 2 pacientes tomaron sólo 1 antibiótico; 6 tomaron 2, y 13, 3 o más antibióticos. El tiempo medio de consumo global de antibióticos fue de 21,6 días. Diecisiete (81%) pacientes estaban tomando antibióticos cuando apareció la diarrea y los otros 4 los habían suspendido previamente. Los pacientes que no estaban tomando antibióticos los habían suspendido entre 4 y 7 días antes. Los antibióticos utilizados durante la hospitalización se recogen en la tabla 1.
La presencia al ingreso de otros factores de riesgo de infección por C. difficile en pacientes con diarrea nosocomial asociada al uso de antibióticos, se describen en la tabla 2. Todos los pacientes tuvieron pluripatología crónica. Once pacientes (52%) tenían diagnóstico de demencia; 1, neoplasia digestiva, y 6, insuficiencia renal, con signos de deshidratación en 4 casos. La media del índice de Barthel en el ingreso fue de 27, con elevado grado de dependencia, y 9 pacientes tuvieron dependencia funcional total (Barthel 0). Ocho pacientes llevaban sonda nasogástrica y 8 sonda vesical (30,7%). El valor medio del valor de albúmina en plasma fue de 2,96 g/dl. Ningún paciente había sido sometido a pruebas diagnósticas digestivas previas o a cirugía abdominal reciente, y tampoco tuvo enfermedad inflamatoria intestinal. Antes del ingreso, 1 paciente tomaba antiácidos, 4 recibían laxantes y 3 usaban enemas de limpieza; su uso aumentó durante la hospitalización (8 antiácidos, 5 laxantes y 9 enemas).
El tiempo medio desde el ingreso del paciente en el centro hasta la aparición de la diarrea fue de 23 días. En 4 pacientes fue necesario solicitar más de una muestra de heces para su detección. Las características de la diarrea se describen en la tabla 3. Existió escasa sintomatología asociada: 11 pacientes tuvieron más de 37,5 ºC de temperatura (52,3%), 1 presentó dolor abdominal (4,7%) y sólo en 1 caso se observó íleo intestinal. Ningún paciente presentó signos de deshidratación ni alteraciones electrolíticas de interés con tratamiento.
Los pacientes fueron tratados en 1 caso con supresión sólo del antibiótico, en 14 pacientes con metronidazol oral y en 5 intravenoso (250 mg/6-12 h), 3 tomaron vancomicina oral en 2 casos como fármaco de segunda elección (125 mg/6 h) y 1 paciente tomó rifampicina por mala evolución del tratamiento habitual. Seis pacientes tomaron S. boulardii junto con otro antibiótico. En 19 pacientes (90,47%), la diarrea remitió en una media de 4 días. Un paciente tuvo recaída durante la hospitalización. Nueve pacientes fallecieron (34,6%) y en ningún caso se consideró la infección por C. difficile como causa de la defunción. La estancia media de estos pacientes fue de 38,3 días, por encima de la estancia media en el servicio durante ese año, que fue de 20 días.
En 15 pacientes con diarrea asociada al uso de antibióticos, el estudio microbiológico de C. difficile fue negativo. En 10 pacientes el motivo de ingreso fue la enfermedad infecciosa (66,7%). Once pacientes tomaron 2 o más antibióticos durante la hospitalización. En 1 caso fue identificado Salmonella entérica y en el resto no fue identificado ningún patógeno.
Las características de los pacientes con diarrea con estudio de C. difficile negativo se representan en las tablas 2 y 3.
No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos de pacientes con respecto al sexo, la edad, el lugar de procedencia, el nivel de nutrición, la capacidad funcional, los factores de riesgo de enfermedad, las características de la deposición, el número de antibióticos utilizado y el tiempo medio de utilización, la sintomatología, las características de las deposiciones, la evolución clínica y la estancia media.
DISCUSIÓN
En la población general, la incidencia de diarrea asociada a antibióticos oscila entre un 5 y un 25%; la más frecuente es la asociada a C. difficile, que puede representar un 10-20% de las diarreas por antibióticos6. Se desconoce la situación de C. difficile como enteropatógeno nosocomial en España; se han descrito casos aislados7,8 y algunos brotes epidémicos4,9,10. En nuestro estudio, el 9,44% de los pacientes tuvo diarrea nosocomial asociada al uso de antibióticos. El porcentaje de diarrea por C. difficile fue de 5,5%, cifra que se encuentra dentro del rango de infección sintomática por C. difficile descrita por algunos autores y que oscila entre un 2,3 y 7,8%11,12. MacGowan et al encontraron un resultado similar en un estudio en pacientes ancianos con una edad media de 82 años y con infección respiratoria adquirida en la comunidad13. Otros autores han encontrado una incidencia menor en poblaciones más jóvenes14,15.
Se trata, sin embargo, de una cifra elevada en una población anciana con gran número de factores de riesgo de enfermedad. Se considera que la infección por C. difficile es de origen multifactorial. Bignardi publicó en 1998 un metanálisis que engloba 59 publicaciones donde se analizan los factores de riesgo de esta enfermedad3. Dichos factores incluyen la edad, la enfermedad grave subyacente, la cirugía abdominal, los factores que alteran la motilidad intestinal, como los estimulantes gastrointestinales y los enemas, y el uso de antiácidos y laxantes. Algunos autores incluyen el uso de sondajes y la elevación de la estancia media en el hospital4,16.
La edad media de estos pacientes fue elevada (87 años) y similar a la edad de los ingresos del servicio de Geriatría en los últimos años. Aunque se desconoce la incidencia de diarrea infecciosa en ancianos, se cree que es superior a la existente en adultos más jóvenes y que se asocia a mayor morbilidad. Las modificaciones anatómicas y fisiológicas que ocurren con el envejecimiento, las enfermedades crónicas y la mayor administración de fármacos, determinan que el anciano sea más vulnerable a las infecciones gastrointestinales17. Según algunos autores C. difficile afecta de forma especial a los ancianos porque la edad elevada disminuye la acidez gástrica, produce un predominio de bacterias aerobias en el tubo digestivo, aumenta la respuesta a la toxina A y empeora la respuesta humoral y celular frente a este germen18-20. En un estudio sueco realizado a lo largo de un año, en 21 hospitales del país, se determinó que la incidencia por C. difficile era 10 veces superior en sujetos entre 60-90 años que en jóvenes21. Sin embargo, algunos autores consideran que la edad no es un factor de riesgo independiente, sino que la elevada incidencia en ancianos se debe a otros factores asociados a la edad22.
La enfermedades que desencadena este bacilo formador de esporas se relacionan en casi todos los casos con el uso previo de antibióticos, especialmente en ancianos, un colectivo gran consumidor de estos fármacos23. El motivo de ingreso en nuestro hospital fue predominantemente infeccioso, y muchos tuvieron una hospitalización prolongada con nuevos procesos sépticos intercurrentes. La mayoría tomó 2 o más antibióticos y durante un tiempo prolongado (más de 20 días), desde las primeras dosis, a veces en el domicilio. La utilización de varios antibióticos y durante períodos prolongados aumenta la incidencia de diarrea por C. difficile3,7,24. Casi todos los antibióticos han sido implicados, aunque algunos de ellos se han descrito con mayor frecuencia, especialmente los betalactámicos, como en nuestro caso, y la clindamicina3. La diarrea se produjo en 4 pacientes que ya habían suspendido la toma de antibióticos, por lo que ante la aparición de un proceso diarreico en el anciano, será necesario recoger en su anamnesis el consumo de antibióticos, al menos en las 4-6 últimas semanas5,25.
Algunos antibióticos pueden causar diarrea no asociada a C. difficile, en nuestro caso en 15 pacientes, debido a aumento del peristaltismo intestinal y/o irritación colónica con cambios en la flora intestinal1.
La mayoría de nuestros pacientes con diarrea por C. difficile presentaron dependencia funcional severa y pluripatología crónica, factor de riesgo descrito en numerosos estudios14,15,25,26. La ratio de colonización de C. difficile es mayor en ancianos con enfermedad crónica que en ancianos con enfermedad aguda y en adultos sanos19. En una revisión a lo largo de 5 años se encontró mayor prevalencia de C. difficile en pacientes inmovilizados, malnutridos y con enfermedad grave terminal16. El valor medio del valor de albúmina en nuestros pacientes fue bajo. C. difficile se ha asociado a enteropatía pierdeproteínas y malnutrición27, y la hipoalbuminemia se ha descrito como factor de riesgo de diarrea por este germen y de recaídas4,10,16,20,28.
Muchos de nuestros pacientes estaban inmovilizados, tenían estreñimiento y utilizaban sonda nasogástrica de alimentación o catéter vesical. Algunos tomaban antiácidos, laxantes y enemas de limpieza, productos de uso común en los ancianos, en su domicilio y durante la hospitalización, factores que se han relacionado también con la diarrea por C. difficile3,12,19,25. Algunos autores afirman que el uso de sonda nasogástrica y catéteres predispone a esta enfermedad16, aunque otros han encontrado una escasa asociación20.
La estancia media de estos pacientes fue elevada y por encima de la del servicio durante ese año. En nuestro caso, la mayoría de los ancianos desarrollaron la diarrea después de las primeras 2 semanas del ingreso en el hospital, con lo que coinciden otros estudios publicados29,30. El aumento de la estancia hospitalaria se considera un factor de riesgo de diarrea por C. difficile3,4,8,13,15, pero está por determinar si es causa o efecto de la enfermedad. El incremento en los días de estancia en el hospital incrementa el riesgo de contacto con otro paciente con C. difficile, pero también el riesgo del uso de antibióticos por nuevos procesos sépticos.
C. difficile es el agente causal de un amplio espectro de manifestaciones intestinales cuya clínica varía desde formas leves de diarrea hasta formas graves con colitis seudomembranosa, dolor cólico abdominal, síntomas sistémicos y evolución a megacolon tóxico. En ancianos puede asociarse a deshidratación, trastornos hidroelectrolíticos, inmovilismo, incontinencia y pérdida de capacidad funcional. A veces se diagnostica en pacientes con una clínica insidiosa y fiebre de origen desconocido27.
Algunos autores consideran que los ancianos son más vulnerables a esta infección y que tienen tasas de morbilidad más elevadas17. En nuestro caso, la infección se manifestó en la mayor parte de los pacientes con escasa sintomatología con predominio de cuadros leves, de curso recortado y buena evolución con tratamiento específico. Sólo 1 paciente presentó íleo intestinal. La diarrea fue acuosa sin productos patológicos, sin sangre frecuente en procesos graves. Coincidimos en ello con algunos estudios donde predomina una clínica larvada11,31. El tratamiento temprano en el hospital posibilita la ausencia de complicaciones del proceso diarreico. La clínica no fue más intensa que en pacientes con diarrea por antibióticos con estudio de C. difficile negativo, como afirman algunos autores9.
En 4 pacientes, fue necesario la recogida de más de 1 muestra de heces para su diagnóstico, por lo que un estudio negativo inicial no descarta la diarrea por C. difficile32. Se identificaron las toxinas A y/o B del bacilo, partícipes de la patogenia de la enfermedad y que se producen, salvo casos excepcionales, ambas a la vez, por lo que la detección de una implicaría la presencia de otra. La exotoxina A, es una enterotoxina que se une a receptores específicos en el colon humano y se cree es responsable de las manifestaciones clínicas, mientras que la B, citotóxica, actuaría con carácter sinérgico provocando toxicidad sistémica33.
Sólo un 10% tuvo leucocitos en heces. La detección de leucocitos en heces es una prueba barata y sencilla pero no es una prueba sensible como indicador de la presencia de enfermedad por C. difficile32. No se realizó endoscopia digestiva en ningún caso, dada la fragilidad de nuestros pacientes, el diagnóstico clínico y microbiológico claro y la escasa gravedad del proceso diarreico.
En la población general es de esperar, con el tratamiento, una mejoría en 72 h y resolución del cuadro en 10 días2. La mayoría de nuestros ancianos recibieron tratamiento de la infección sintomática con metronidazol oral o intravenoso o vancomicina oral. Varios autores aconsejan la asociación de S. boulardii en la prevención del proceso diarréico34-36. La evolución de la mayoría de los pacientes fue buena con remisión de la diarrea en una media de 4 días y sólo 2 tuvieron recaídas en relación a la persistencia del proceso séptico con continuidad del tratamiento antibiótico. Coincidimos con otros autores que consideran que la diarrea por C. difficile en ancianos no es más grave que en jóvenes, ni aumenta las tasas de morbimortalidad13,14,29,37. La mortalidad de nuestros pacientes se atribuyó a la gravedad de la enfermedad previa26. Para algunos autores, son factores predictivos de mortalidad, la hipoalbuminemia y la utilización de 3 o más antibióticos37.
Se considera que la mayoría de los casos de diarrea por C. difficile tienen un origen esporádico, que no están relacionados y que son de varias cepas distintas20. En nuestro estudio, la distribución de casos a lo largo del año se agrupó en 3 fases. Aunque no hemos tipificado la cepa responsable, consideramos que es muy probable que muchos de los casos correspondan a una misma agrupación, o cluster, dada su proximidad temporal y física.
La existencia de brotes de diarrea por C. difficile se ha descrito en España4,9,10,20 y en otros países25,38, en algunos casos en servicios de Geriatría hospitalarios39. Algunos autores han encontrado una cepa predominante o un limitado número de cepas de C. difficile en casos de brotes38. En nuestro estudio, la presencia de estos «racimos» o agrupación de pacientes podría sugerir contaminación ambiental y transmisión nosocomial de C. difficile.
La posibilidad de transmisión nosocomial de una única cepa no puede descartarse entre pacientes con una estancia media alta y también por la permanencia del agente etiólogico en portadores sanos. C. difficile forma parte de la flora intestinal de alrededor del 3% de los humanos adultos sanos; este porcentaje es mayor en ancianos y en personas hospitalizadas20,33. El bacilo reside en más de un 20% de los pacientes hospitalizados que son portadores asintomáticos1. Si bien algunos autores consideran que la colonización asintomática protege a los portadores del desarrollo de la enfermedad40,41, sí pueden transmitirla.
C. difficile es la causa más frecuente de diarrea adquirida en el hospital. Sus esporas pueden permanecer viables en el ambiente durante más de 5 meses18 y son muy resistentes a los procedimientos habituales de limpieza y desinfección. C. difficile puede transmitirse de paciente a paciente por contacto directo, uso del cuarto de aseo común, a través del contacto de cualquier superficie contaminada (muebles, timbre, termómetro, utensilios sanitarios) y a través de las manos del personal sanitario5,33. La transmisión por las manos posiblemente cause la mayoría de los casos adquiridos en el hospital19,20. En el 15-20% del personal sanitario se ha encontrado un cultivo positivo en heces y manos18.
Veinte pacientes estuvieron ubicados en una habitación doble, antes del diagnóstico de la enfermedad. C. difficile se ha aislado en el hospital, en el 49% de las habitaciones de pacientes con diarrea y en el 25% de las de pacientes asintomáticos42. Como medida de prevención siempre que sea posible se procederá al aislamiento entérico del paciente, se hará un cuidadoso lavado de las manos del personal sanitario con jabón antiséptico antes y después de la atención al paciente y el uso de guantes nuevos durante cada exploración, lo que se asocia con una reducción significativa en la incidencia de diarrea por C. difficile34. La descontaminación frecuente del entorno con productos con hipoclorito es una medida que reduce la persistencia endémica de esporas de C. difficile en el ambiente del hospital33.
CONCLUSIONES
La diarrea nosocomial por C. difficile es un proceso frecuente en mayores de 80 años hospitalizados que hay que descartar en todo paciente con un proceso diarreico, especialmente si han tomado antibióticos hasta 6 semanas antes y con alta sospecha diagnóstica en cuadros con clínica insidiosa y en procesos sépticos de origen desconocido.
Es necesario establecer una política antibiótica correcta en el tratamiento de la infección del anciano, disminuir el número de antimicrobianos aplicados a cada paciente, acortar la duración de los tratamientos a lo necesario y utilizar aquellos de menor riesgo de diarrea por C. difficile3. La sospecha de brotes de enfermedad indicativos de contaminación ambiental y de transmisión nosocomial obliga a extremar los métodos de control de la infección y de reducción de sus mecanismos de transmisión.
Premio Salgado Alba, Área Clínica, a la mejor comunicación en forma de póster en el VL Congreso de la SEGG (Barcelona, 2-5 julio 2003).
