Los espermatozoides son vulnerables al estrés oxidativo, lo que ha llevado al uso de antioxidantes en hombres con infertilidad idiopática. Nuestro objetivo fue analizar los resultados del tratamiento antioxidante en hombres con infertilidad idiopática.
Material y métodosEstudio retrospectivo de 133 hombres con infertilidad idiopática que consultaron nuestro servicio entre 2010 y 2014. Evaluamos el número total de espermatozoides (NTE), formas progresivas (PR) y formas normales (FN) previo a tratamiento, tras 3meses de tratamiento antioxidante y tras 3meses más de tratamiento. Este consistió en ácido docosahexaenoico, coenzima Q10, zinc y selenio. Valoramos también la FSH e inhibinaB pretratamiento.
Se utilizó el test de Wilcoxon para comparar los parámetros seminales antes y después del tratamiento y el coeficiente de correlación de Spearman para analizar la correlación entre variables pretratamiento y mejoría seminal.
ResultadosLa edad fue de 36,8±5,1años y los valores de inhibinaB y FSH, de 128,5±66ng/l y 7±7U/l, respectivamente. Había 35 (26,3%) oligozoospérmicos, 99 (74,4%) astenospérmicos y 23 (17,2%) teratospérmicos. Encontramos mejoría significativa en el NTE, las PR y las FN tras 3meses de antioxidantes respecto a los valores pretratamiento. Valores pretratamiento más bajos de NTE, PR y FN se correlacionaron con una mayor mejoría en el NTE (rs: −0,31; p=0,004), PR (rs: −0,27; p=0,002) y FN (rs: −0,48; p<0,001), respectivamente. No hubo correlación entre los valores hormonales y los resultados del tratamiento.
ConclusionesLos hombres con infertilidad idiopática pueden beneficiarse de 3meses de tratamiento antioxidante. Aquellos con mayores alteraciones en el seminograma podrían obtener un mayor beneficio del tratamiento.
Spermatozoa are susceptible to oxidative stress, which has lead to the use of antioxidants in men with idiopathic infertility. Our objective was to analyze results of antioxidant treatment in men with idiopathic infertility.
Material and methodsRetrospective study of those 133 consecutive men with idiopathic infertility who attended our department between 2010-2014. We collected data about total sperm number (TSN), progressive forms (PF) and normal forms (NF) previous to treatment, after 3months of antioxidant treatment and after 3more months of treatment. We also assessed FSH and inhibinB levels before treatment. Antioxidant treatment was based on docosahexaenoic acid, coenzyme Q10, zinc and selenium.
Wilcoxon test for paired samples was performed to compare semen parameters before and after treatment and Spearman's rank correlation coefficient to analyze any correlation between pretreatment variables and seminal improvement.
ResultsMean age was 36.8±5.1years. InhibinB and FSH values were 128.5±66ng/l and 7±7U/l, respectively. There were 35 (26.3%) oligozoospermic, 99 (74.4%) asthenospermic and 23 (17.2%) teratospermic patients. We found significant improvement in TSN, PF and NF after 3months compared to before treatment. Lower pretreatment levels of TSN, PF percentage and NF percentage significantly correlated with a greater improvement of TSN (rs: −0.31; p=0.004), PF percentage (rs: −0.27; p=0.002) and NF percentage (rs: −0.48; p<0.001), respectively. No correlation was found between pretreatment hormonal values and results of treatment.
ConclusionsMen with idiopathic infertility can benefit from 3months of antioxidants. Those with greater deficiencies in sperm analysis could benefit the most from treatment.
La infertilidad, definida como la imposibilidad para conseguir una gestación en un año de relaciones sexuales no protegidas, afecta aproximadamente al 15% de las parejas en edad reproductiva. Hasta en el 50% de los casos se encuentra un factor masculino asociado1. Estos hombres pueden presentar anormalidades en los parámetros seminales que afectan a la movilidad, la morfología o la concentración de espermatozoides. En el 30-45% de ellos no se consigue identificar la causa de estas alteraciones, considerándose afectos de infertilidad idiopática1. Una gran variedad de tratamientos empíricos se han probado en este grupo de pacientes. Sin embargo, existe poca evidencia científica que avale cualquiera de ellos1.
Los espermatozoides son ricos en ácidos grasos poliinsaturados y son vulnerables al daño oxidativo2. El estrés oxidativo está inducido por las especies reactivas de oxígeno (ROS). Bajo condiciones normales, el balance entre la producción de ROS y la actividad antioxidante está mantenido3. Se ha demostrado que pequeñas cantidades de ROS son necesarias para la capacitación espermática, la hiperactivación y la fusión espermatozoide-ovocito4. Sin embargo, niveles excesivos de ROS secundarios a un incremento en su producción o a una baja eliminación pueden afectar negativamente a la calidad espermática. Estos han sido relacionados con un aumento del daño en el ADN espermático, con la peroxidación de los lípidos de la membrana celular espermática, con el descenso de la movilidad y de la eficacia de la fusión con el ovocito5, así como con defectos morfológicos y un mayor índice de deformidad espermática6. En el espermatozoide o en el líquido seminal se encuentran diversos mecanismos enzimáticos y no enzimáticos, como las enzimas superóxido dismutasa, catalasa o glutatión peroxidasa, las vitaminasE yC o el glutatión para contrarrestar el daño celular causado por una excesiva producción de ROS5. Se han detectado niveles altos de ROS en el 40-88% de los hombres infértiles7. Además, los hombres con infertilidad idiopática presentan niveles seminales más elevados de ROS y menores propiedades antioxidantes respecto a controles sanos8.
Así pues, parece que la fisiopatología de una calidad espermática subóptima secundaria al estrés oxidativo está siendo dilucidada5. La generación de ROS y los mecanismos de daño espermático están cada vez más claros, ofreciendo nuevas posibilidades de tratamiento empírico5. Teniendo esto en cuenta, se han publicado múltiples estudios atendiendo al potencial beneficio del tratamiento antioxidante sobre la calidad espermática3-5,9,10. Sin embargo, la mayoría de estos estudios son no prospectivos, con un número limitado de pacientes, no controlados o realizados sobre hombres fértiles, por lo que la evidencia científica respecto al uso de este tratamiento es aún pobre3,4,10. Así pues, por el momento no pueden realizarse recomendaciones sólidas que apoyen su uso11. Nuestro objetivo fue evaluar los resultados del tratamiento antioxidante utilizado en nuestro centro en hombres con infertilidad idiopática.
Material y métodosRealizamos un estudio retrospectivo de los 133 hombres con infertilidad idiopática que consultaron de forma consecutiva a nuestro Servicio de Andrología entre julio de 2010 y febrero de 2014. El diagnóstico de infertilidad idiopática se realizó en esas parejas con incapacidad de conseguir una gestación tras un año de relaciones sexuales regulares no protegidas, de acuerdo con la definición de la OMS12. Consideramos la duración de la infertilidad como el tiempo durante el cual la pareja había intentado sin éxito el embarazo.
En todos los pacientes se realizó una historia médica completa, una exploración física y un análisis de semen. En caso de un seminograma alterado, se realizó un segundo análisis para confirmar los resultados. Todas las muestras se evaluaron por el personal habitual con el mismo equipamiento en el laboratorio de Andrología de nuestro centro. El estudio seminal se interpretó de acuerdo a las recomendaciones de la OMS, considerándose oligozoospermia cuando el número total de espermatozoides (NTE) se encontraba por debajo de 15millones/ml; astenozoospermia cuando había menos de 32% de espermatozoides progresivos (formas progresivas [PR]) y teratozoospermia cuando había menos de 4% de formas normales (FN)13. Además se evaluó el estado hormonal del paciente (niveles de FSH e inhibinaB) antes de cualquier tratamiento. El NTE, los porcentajes de PR y FN y los valores de FSH e inhibinaB se consideraron variables continuas.
Todos los pacientes con potenciales causas de infertilidad como varicocele, historia de criptorquidia, infección, torsión o tumor testicular fueron excluidos del estudio. Los azoospérmicos (ningún espermatozoide en el sedimento de la muestra centrifugada)13 también fueron excluidos para tratamiento antioxidante y por tanto no fueron incluidos en el estudio. Tras el diagnóstico de infertilidad idiopática, se indicó tratamiento empírico con antioxidantes. Este tratamiento consistió en cápsulas de ácido docohexaenoico 1.000mg, coenzima Q10 200mg y los oligoelementos selenio 105μg y zinc 22,5mg, dándose según las recomendaciones del fabricante que son 2 cápsulas al día, preferiblemente por la mañana, con un vaso de agua, zumo o leche.
Teniendo en cuenta la cinética de la espermatogénesis14, el primer control seminal se realizó preferiblemente tras 3meses de tratamiento (tratamiento corto). Posteriormente se indicó un segundo curso de un mínimo de 3meses más de tratamiento (tratamiento largo), realizándose al final un nuevo control seminal. El análisis del semen se realizó de acuerdo con los mismos criterios de la OMS.
Se utilizó el programa estadístico IBM® SPSS® Statistics v.22.0 para el análisis de los datos. Para comparar los parámetros seminales tras el tratamiento corto con antioxidantes respecto a los previos al tratamiento (en caso de tener más de un seminograma pretratamiento disponible, se comparó con el último de ellos) y para comparar los resultados tras un tratamiento largo con antioxidantes respecto a aquellos tras un tratamiento corto, se utilizó el test de Wilcoxon para muestras emparejadas, tras comprobar la no normalidad de las variables mediante el test de Kolmogorov-Smirnov. El coeficiente de correlación de Spearman se utilizó para analizar una eventual correlación entre las variables pretratamiento y una mayor mejoría seminal.
ResultadosSe incluyeron 133 hombres, con edad media de 36,8±5,1años y duración de la infertilidad de 3,6±2,3años. Antes del tratamiento, los valores medios de NTE, porcentaje de PR y de FN fueron 57,3±78,4; 22,2±17,1 y 8,5±7, respectivamente. Había 35 (26,3%) pacientes oligospérmicos, 99 (74,4%) astenospérmicos y 23 (17,2%) teratospérmicos, de modo que 10 (13,3%) pacientes presentaban oligo, asteno y teratozoospermia al mismo tiempo. El valor medio de inhibinaB y FSH fue 128,5±66ng/l y 7±7U/l, respectivamente.
Los controles seminales se realizaron a los 3,5±1,6 y 8,5±3,8meses tras el tratamiento. Ningún paciente presentó efectos adversos con el tratamiento. Los resultados de los análisis seminales y sus comparaciones se muestran en la tabla 1.
Resultados del análisis seminal antes y después del tratamiento corto y largo con antioxidantes
| Pretratamiento | Tras tratamiento corto (p) | Tras tratamiento largo (p) | |
|---|---|---|---|
| NTE (106/eyaculado) | 57,3±78,4 | 74,7±85,4 (0,012) | 82,9±93,8 (0,178) |
| PR (%) | 22,2±17,1 | 25,4±18,5 (0,048) | 31,2±19,6 (0,489) |
| FN (%) | 8,5±7 | 10,9±7,8 (<0,001) | 24,1±17,1 (0,006) |
FN: formas normales; NTE: número total de espermatozoides; PR: formas progresivas.
Test de Wilcoxon comparando los resultados del seminograma entre pretratamiento y tratamiento corto, y entre tratamiento corto y tratamiento largo.
Respecto al NTE y el porcentaje de PR, se observó una mejoría seminal significativa tras el tratamiento corto con antioxidantes. Estos parámetros no variaron significativamente tras el tratamiento largo con antioxidantes con respecto al tratamiento corto.
Respecto al porcentaje de FN, se evidenció una mejoría significativa en el primer control seminal comparado con los valores pretratamiento. Además, el porcentaje de FN fue significativamente mayor tras el tratamiento largo respecto al tratamiento corto.
Valores más bajos de NTE pretratamiento se correlacionaron significativamente con un mayor aumento de NTE tras 3meses de tratamiento (rs: −0,31, p=0,004). De forma similar, valores pretratamiento más bajos de PR se correlacionaron con mayor mejoría en el porcentaje de PR (rs: −0,27, p=0,002) y valores pretratamiento de FN más bajos con un mayor aumento de sus valores postratamiento (rs: −0,48, p<0,001). No se observó ninguna correlación entre los valores de inhibinaB o FSH y la mejoría en el NTE, porcentaje de PR o porcentaje de FN. Tampoco se identificó correlación entre la edad o la duración de la infertilidad y la mejoría en los parámetros seminales tras tratamiento.
De los 133 pacientes, en 93 se dispone de seguimiento, que fue de 5,7meses en promedio. Se registraron 26 gestaciones (27,9%), de las cuales 20 (76,9%) llegaron a término y las otras 6 cursaban sin incidencias a la hora de realizar el análisis.
DiscusiónPor su alta prevalencia, la infertilidad representa hoy en día un problema clínico relevante. Actualmente, el papel del estrés oxidativo en la etiología de la infertilidad idiopática está cada vez más aceptado8. En nuestro estudio analizamos de forma retrospectiva el efecto del tratamiento antioxidante sobre los parámetros seminales en hombres con infertilidad idiopática. Nuestros resultados sugieren que el número de espermatozoides, su movilidad y su morfología pueden mejorar tras 3meses de este tratamiento. Además, cuanto mayor es el defecto seminal, mayor parece la mejoría tras el tratamiento.
En ausencia de un tratamiento definido para los hombres con infertilidad idiopática1, el uso de antioxidantes ya ha sido probado por otros grupos. Basándose en que los hombres infértiles presentan concentraciones más bajas de ácidos grasos omega3 como el ácido docohexaencoico (DHA) en el plasma seminal, cuyas concentraciones se correlacionan con la actividad de la catalasa y superóxido dismutasa15, Safarinejad16 realizó un estudio aleatorizado mostrando que suplementos de ácidos omega3 conllevaban una mejoría significativa del número total de espermatozoides y de su concentración en comparación con placebo. Sin embargo, otros grupos no han logrado demostrar ningún efecto del DHA sobre los parámetros seminales. Conquer et al.17, en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, concluyeron que no había incorporación de DHA en los fosfolípidos espermáticos, lo que explicaría la ausencia de cambios en la motilidad espermática observados. Según nuestros resultados, el tratamiento con antioxidantes basados en DHA puede tener un efecto positivo tanto en el número de espermatozoides como en su movilidad y morfología. La coenzimaQ10 participa en la respiración celular y conduce a la producción de energía, por lo que podría contribuir a un aumento en la movilidad espermática y su capacidad antioxidante11. Nuestros resultados apoyan el hecho de que un tratamiento que incluya coenzimaQ10 puede mejorar los parámetros seminales. De acuerdo con nuestros resultados, Safarinejad18, tras un estudio prospectivo, también concluyó que el tratamiento con coenzimaQ10 mejora significativamente las características espermáticas, particularmente la movilidad. Sin embargo, otros grupos, como Nadjarzadeh et al.19, en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, observaron un aumento en la capacidad antioxidante pero ninguna mejoría significativa en los parámetros seminales tras este tratamiento.
Se ha descrito también que el tratamiento con selenio, solo o en combinación con otros antioxidantes, mejora la concentración espermática, su motilidad y su morfología3,9. El tratamiento con zinc también ha sido probado con efectos positivos sobre los parámetros seminales3,4,10. De acuerdo con estos resultados, nuestro estudio también sugiere que la suplementación oral con estos minerales puede beneficiar a los hombres con infertilidad idiopática.
Con relación a la duración del tratamiento antioxidante, observamos que la mejoría seminal se consigue tras 3meses de tratamiento, sin observar una mejoría adicional tras un tratamiento más largo. Hoy en día, la duración adecuada del tratamiento con antioxidantes no está aún establecida1. Estudios previos con antioxidantes han mantenido este tratamiento durante un tiempo variable3,4, llegando en ocasiones hasta los 12meses18, sin que hasta la fecha se hayan realizado comparaciones. Teniendo en cuenta la cinética de la espermatogénesis14, consideramos que se necesitaría un mínimo de 3meses para objetivar algún cambio en los parámetros seminales. Sin embargo, aún se debía dilucidar si un tratamiento más prolongado podría conllevar un mayor beneficio, por lo que comparamos los resultados tras un tratamiento de larga duración respecto a los obtenidos tras un tratamiento corto. Aunque observamos una tendencia a la mejoría en el segundo control seminal, las diferencias fueron solo significativas para la morfología espermática. Es aún necesario clarificar si la mejoría seminal se mantendría a largo plazo tras solo un tratamiento corto de 3meses de antioxidantes. Por otra parte, también es necesario evaluar si mantener el tratamiento durante más tiempo, por ejemplo 12meses, resultaría en una mejoría seminal aún mayor, lo que indicaría que cuanto más tiempo de tratamiento se realiza, mayores beneficios se obtienen.
Un resultado interesante de nuestro estudio es que un mayor beneficio del tratamiento se observa en pacientes con mayores alteraciones en el seminograma pretratamiento. Aydos et al.20 han mostrado recientemente que el daño en el ADN causado por el estrés oxidativo se correlaciona con el recuento, la motilidad y la morfología espermática. Ante estos resultados, parece razonable pensar que hombres con defectos seminales más importantes tienen una mayor cantidad de ROS y son potencialmente mejores respondedores al tratamiento antioxidante. En la misma línea, aunque no se hayan determinado los niveles de fragmentación del ADN ni de ROS seminal en los pacientes de este estudio, cabría esperar que los pacientes con estos niveles más altos presentaran una respuesta superior al tratamiento antioxidante21. Sin embargo, no solo los hombres con una alteración detectable en el seminograma básico pueden presentar infertilidad, sino que muchos hombres que consultan por este problema tienen parámetros seminales dentro de la normalidad. Pasqualotto et al.7 mostraron que hombres infértiles normozoospérmicos pueden tener niveles altos de ROS como una potencial causa de su infertilidad. Así pues, aunque nuestros resultados sugieren que hombres con peores parámetros seminales son los que más podrían beneficiarse del tratamiento, es aún necesario identificar más variables pretratamiento para seleccionar a los mejores candidatos para el tratamiento antioxidante.
Se ha demostrado que la inhibina B es un importante factor relacionado con la función testicular. Niveles bajos de inhibinaB, y sobre todo asociados a niveles más altos de FSH, se han relacionado con una mayor presencia de oligozoospermia, astenozoospermia y teratozoospermia22; así mismo, se ha demostrado que la inhibinaB sérica es un factor predictor de éxito de la extracción espermática testicular23.
De este modo, aunque no se trataba del objetivo del presente estudio, observamos que niveles más bajos de inhibinaB se relacionaban significativamente con NTE más bajos previo a ningún tratamiento. Siguiendo esta línea, nos planteamos que valores más bajos de inhibinaB se correlacionarían con una mayor mejoría del NTE. Sin embargo, se observó una relación débil y no significativa entre estos parámetros, posiblemente debido al limitado número de pacientes incluidos en el estudio.
Con este estudio contribuimos con nuestra experiencia en un tema de actualidad, muy frecuente y sobre el que aún existen controversias, como es el tratamiento de la infertilidad idiopática masculina. Según nuestros resultados, un curso corto de tratamiento empírico con la combinación de antioxidantes ácido docosahexaenoico, coenzima Q10, zinc y selenio podría estar justificado en hombres con infertilidad idiopática. Además, hemos evaluado diversas variables pretratamiento que pueden ayudar a predecir una mayor respuesta al tratamiento, concretamente en aquellos con seminogramas de peor calidad antes del tratamiento. Una limitación de este estudio es su naturaleza retrospectiva y unicéntrica, así como carecer de un grupo control. En segundo lugar, no se ha evaluado un único agente antioxidante, por lo que no se puede dilucidar cuál de los componentes usados en el estudio puede aportar un mayor beneficio. Además, no puede descartarse que a la mejoría seminal hayan contribuido otros factores incluidos en las recomendaciones generales para los pacientes con infertilidad idiopática, como evitar tóxicos como el tabaco, cannabis o alcohol, seguir una dieta sana o realizar ejercicio. Finalmente, el número de gestaciones observadas durante el estudio no ha sido comparado con un grupo control.
Como conclusión, nuestro estudio sugiere que los hombres con infertilidad idiopática pueden beneficiarse de 3meses de tratamiento antioxidante, en términos de mejoría del recuento, movilidad y morfología espermática. Los pacientes con mayores alteraciones en el seminograma pretratamiento podrían ser los que obtuvieran un mayor beneficio de este tratamiento.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de interesesNo hay conflicto de intereses a declarar por parte de ninguno de los autores.