Los triglicéridos (TG) como todas las grasas son insolubles en el medio acuoso, por lo que deben ser transportados en el plasma como integrantes de las lipoproteínas, en las que son vehiculizados junto al colesterol, tanto libre como esterificado, a los fosfolípidos y a las apolipoproteínas. Además, son confinados en el núcleo de las partículas lipoproteicas debido a su carácter altamente apolar. Las lipoproteínas ricas en triglicéridos (LRT), es decir los quilomicrones (QM) y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), son complejos esféricos compuestos por lípidos altamente apolares (TG y ésteres de colesterol) que ocupan la zona central y, fosfolípidos (PL) y colesterol libre (CL) que dada su cierta polaridad se sitúan en la zona periférica junto a las apoproteínas de superficie1. Los TG exógenos que provienen de la dieta se incorporan en el intestino a los QM para su transporte, mientras que los TG de origen endógeno circulan en las VLDL derivadas del hígado2.

La formación de las VLDL en el hígado y de los QM en el enterocito es un proceso complejo que consiste en el ensamblaje de los distintos lípidos junto con apoproteínas específicas. La formación de las LRT comienza con la síntesis de TG, que en el intestino derivan de los ácidos grasos que provienen de la dieta, mientras que, en el hígado derivan de los ácidos grasos no esterificados que circulan por el plasma unidos a albúmina, de la lipogénesis de novo a partir de la glucosa y del catabolismo de las LRT endocitadas. Posteriormente, debido a una serie de acciones enzimáticas entre las que cabe destacar la de la diacilglicerol aciltransferasa se sintetizan los TG2,3. La proteína microsómica transferidora de triglicéridos (MTP) une los TG, el colesterol y los fosfolípidos, con isoformas específicas de tejido de la apolipoproteína B (apo B)4. La apo B-100 representa el producto completo del gen APO B y se sintetiza en el hígado, por lo que se secreta a la circulación en las VLDL, mientras que en los enterocitos se sintetizará una forma truncada por la creación de un codón stop una vez se ha sintetizado el 48% de la proteína, la apo B-48, que es la que constituirá los QM5. La síntesis de apo B es constitutiva, dado que se realiza de forma continua, siendo su regulación postraduccional. Una vez sintetizada, siendo la mayor proteína de nuestro organismo con un peso molecular de 512Kd, debe unirse a lípidos, dado que en caso contrario entra en un proceso de degradación a través de los proteasomas celulares.

La síntesis de los QM se produce sobre todo en el período absortivo, y su concentración en el plasma alcanza su máximo a las 2-3h después de la ingesta (fase posprandial). De todas formas, la tasa de síntesis tanto de las VLDL como de los QM son muy variables, y a su vez están reguladas por la composición de la ingesta. Los QM pasan al plasma de forma indirecta a través de las vías linfáticas, mientras que las VLDL se secretan directamente a la circulación6. La hidrólisis de los QM maduros circulantes y de las VLDL está mediada por la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL), que es una enzima fijada en la membrana de las células del endotelio capilar tanto del tejido adiposo como del muscular. La LPL, hidroliza los ácidos grasos de las LRT y permite que se internalicen en el tejido adiposo y muscular, para su almacenamiento y producción de energía, respectivamente. Esta acción de la LPL deriva en la producción de lipoproteínas residuales (remanentes) y de lipoproteínas de densidad intermedia (IDL). El aclaramiento de los remanentes de los QM vía hepática, requiere de la apo E, ya que la apo B-48 no tiene dominio de enlace en el receptor de lipoproteínas de baja densidad (RLDL). Los remanentes de los QM son aclarados a través del receptor denominado «proteínas relacionada con el receptor LDL» (LRP), mientras que los remanentes de VLDL e IDL se internalizan en los hepatocitos dado su contenido en apo E, que junto con apo B-100 actúan como ligandos para el RLDL. Aproximadamente un 50% de las IDL no son internalizadas y son remodeladas por la lipasa hepática (LH), generando así lipoproteínas de baja densidad (LDL). Están son internalizadas en las células periféricas, 80% a nivel hepático a través de los RLDL, cuya expresión celular está regulada, entre otros mecanismos, por la proproteína convertasa subtilisina kexina 9 (PCSK9) (fig. 1).

Figura 1.

Metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos.

(0.23MB).

Existen varias proteínas que interactúan en la superficie endotelial controlando la actividad de la LPL. El factor de maduración de la lipasa 1 (LMF1) que es secretado por las células adiposas y miocitos, es una proteína acompañante que asegura que la LPL alcance su maduración y funcionalidad. La glycosylphosphatidylinositol anchored high density lipoprotein binding protein 1 (GPIHBP1) tiene la función de anclar la LPL al endotelio. La apo C2 activa la lipoproteína lipasa, mientras que la apo A5 es un cofactor estabilizador. La apo C3 inhibe la LPL, siendo un componente de las LRT. La angiopoietin-like 3 y 4 (ANGPTL3 y ANGPTL4) son proteínas recientemente descritas que también modulan la lipólisis afectando la concentración de las diversas familias lipoproteicas (fig. 2).

Figura 2.

Regulación de la acción de la LPL.

(0.29MB).

A cualquier nivel de secreción de QM y VLDL la eficiencia, tanto de la lipólisis mediada por la LPL como la captación hepática de las partículas remanentes, determinará los niveles circulantes de TG en ayunas y posprandiales.

La concentración plasmática de TG es el resultado del equilibrio entre la tasa relativa de producción y de aclaramiento fraccional de las LRT, en las cuales se transportan los TG. A su vez, los TG puede hidrolizarse y eliminarse de las LRT, por lo que su concentración plasmática también depende del tamaño y de la composición de las LRT circulantes. La normolipidemia se mantiene cuando estos 2 procesos fisiológicos están en equilibrio, mientras que una alteración en este equilibrio conduce a hipertrigliceridemia (HTG)7. Ante una situación de incremento en la tasa de producción, puede haber un aumento compensatorio en la tasa de aclaramiento, pudiendo compensar la elevación de TG, regulando así su homeostasis. Sin embargo, en una situación de aumento de la entrada de TG endógenos o exógenos en el sistema y en la que el aclaramiento no puede compensarlo, puede desarrollarse HTG clínicamente significativa. Por tanto, la HTG puede surgir ante las siguientes situaciones: a) producción anormalmente alta sin un aumento compensatorio adecuado en el aclaramiento; b) aclaramiento gravemente deteriorado con una tasa de producción relativamente normal, y c) aumento de la producción y reducción del aclaramiento de forma simultánea2,8,9.

Muchos pacientes con HTG están afectos de síndrome metabólico, obesidad y/o diabetes mellitus tipo 2, que comparten la condición fisiopatológica de resistencia a la insulina. Esta condición clínica promueve el incremento en la secreción de VLDL, mediado por un exceso de ácidos grasos. En concreto, en presencia de resistencia a la insulina, se observa un incremento de los AG circulantes debido a un aumento de la lipólisis en el tejido adiposo secundario a una disminución en la señalización de la insulina. Al mismo tiempo aumenta la lipogénesis hepática ofreciéndose un incremento de sustrato para la síntesis de TG y finalmente de VLDL. A su vez esta situación, también puede conducir a un incremento de la secreción de QM, si bien el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) inhibe la secreción de QM. Por otro lado, la apo C3 inhibe la eliminación de remanentes, por lo que cuando existe incremento en la secreción de VLDL y la apo C3 está elevada, la captación de partículas remanentes se ve reducida, agravando así la propia dislipidemia2,10.

En resumen, la resistencia a la insulina favorece la síntesis de LRT y reduce su aclaramiento plasmático, lo que resulta en HTG.

El metabolismo de las lipoproteínas tiene como objetivo fisiológico el transporte de substratos lipídicos como son los ácidos grasos. La formación de TG gobiernan dicho metabolismo, desde la estabilización de la apoproteína B tras su síntesis hasta el aclaramiento de las partículas finales del catabolismo lipoproteico, las LDL. Por ello, alteraciones en el metabolismo de los TG, incluso de tipo moderado, se asocian a modificaciones cualitativas del resto de los componentes de la cascada lipoproteica. Estudios con resonancia magnética nuclear (RMN) ponen de manifiesto, que incluso pequeñas alteraciones en las concentraciones de TG se acompañan de acúmulo de partículas remanentes de LDL más pequeñas y en mayor número, o de HDL de pequeño tamaño, distorsionadas y modificadas en su composición.

Por ello las HTG, incluso moderadas, deberían valorarse desde el punto de vista clínico más allá de lo que sus concentraciones plasmáticas sugieren11.

Según las concentraciones de TG plasmáticos alcanzadas dividimos las HTG en leves-moderadas, graves y muy graves (tabla 1)10.

La HTG leve-moderada, bastante común, se considera con valores plasmáticos de TG entre 150-885mg/dl. Suele ser el resultado de factores ambientales secundarios como la dieta o el sobrepeso/obesidad y cierta predisposición genética, en general de tipo poligénico. En estas situaciones la HTG suele ser debida al acúmulo de VLDL y remanentes. Estas partículas suelen tener un tamaño inferior a los 70nm de diámetro pudiendo penetrar en la pared arterial y, por tanto, se consideran aterógenas. Es decir que las formas menos graves de HTG conllevan riesgo de aterosclerosis.

La HTG grave, que es menos común, se considera cuando los TG plasmáticos son superiores a 885mg/dl (10mmol/l). En general suelen coincidir factores desencadenantes externos con un condicionante genético de mayor trascendencia que en las formas menos graves, como mutaciones de genes principales del complejo enzimático LPL en forma heterocigota u oligogénica.

Existe una condición de HTG muy grave cuando los valores de TG son superiores 1.770mg/dl (20mmol/l). En estos casos suele encontrarse con mayor frecuencia una causa genética mayor como la homocigosidad para mutaciones en genes principales como la LPL y las proteínas asociadas.

Tanto en las formas graves como muy graves, a partir de unas concentraciones de TG de 1.000mg/dl, suelen acumularse QM. Estos, dado su tamaño tienen escasa capacidad aterógena y su principal riesgo es la producción de pancreatitis.

Esta clasificación es orientativa y las alteraciones generalmente asociadas a formas leves pueden manifestarse con excesos de TG de mayor gravedad debido a la aparición de factores exógenos desencadenantes.