La hipertensión arterial es muy frecuente en la fase aguda de un ictus. En muchos casos se produce una reducción espontánea de la presión arterial en los primeros días. En la fase aguda del ictus el uso de antihipertensivos debe ser cauteloso, ya que al estar deteriorados los mecanismos de regulación de la circulación cerebral en la zona isquémica el descenso de la presión de perfusión puede comprometer el flujo sanguíneo cerebral regional en el área de penumbra, agravando la isquemia y deteriorando el estado neurológico28. Diversos estudios indican que la relación entre el pronóstico funcional y la mortalidad tras el ictus y la presión arterial sistólica y diastólica tiene morfología en «U», de tal manera, que la probabilidad de muerte o dependencia es mayor para cifras más bajas o más altas de presión arterial durante la fase aguda, siendo las cifras más favorables entre 110-180/70-10529–32 (nivel de evidencia 2a). Es por ello, que solo se recomienda tratar si la tensión arterial (TA) sistólica es mayor de 185 o la diastólica mayor de 105.

Hay datos que demuestran que tratar la hipertensión de forma controlada en fase aguda es seguro33–36 aunque solo algún estudio muestra un beneficio35, mientras que otros no demuestran reducción de eventos vasculares ni tampoco efecto del tratamiento en cuanto a mejorar la evolución36 o incluso sugieren un posible efecto perjudicial37.

Cuando sea posible se utilizará la vía oral con fármacos con poco efecto sobre el flujo sanguíneo cerebral regional, como bloqueantes del receptor de angiotensina, inhibidores de la enzima convertasa de angiotensina o betabloqueantes35. Se evitarán fármacos que produzcan descensos bruscos e intensos de presión arterial como los antagonistas del calcio o el diazóxido. Si se precisa la vía intravenosa deben utilizarse fármacos de acción previsible y fácilmente reversible como labetalol, urapidil o nitroprusiato y siempre con monitorización estricta para evitar caídas bruscas y superiores al 20%1,32.

Existen excepciones que modifican el nivel de tensión arterial que supone indicación de tratamiento, como puede ser la coexistencia de isquemia miocárdica, insuficiencia cardiaca, disección aórtica o encefalopatía hipertensiva.

Una vez pasada la fase aguda, se debe iniciar el tratamiento de la hipertensión arterial como medida de prevención secundaria de acuerdo a las guías específicas.

La hipotensión es poco frecuente tras un ictus. Su causa suele ser la depleción de volumen o el fracaso de bomba y si se presenta deben descartarse complicaciones como infarto de miocardio, disección de aorta, embolia pulmonar o hemorragia digestiva. Además de tratar la causa, la hipotensión debe corregirse mediante expansores de volumen y, ocasionalmente, drogas vasopresoras (dopamina).

La hipertermia tiene un efecto negativo sobre el pronóstico del infarto cerebral, de tal manera que por encima de 37,5°C se aumenta la probabilidad de progresión y de muerte (nivel de evidencia 2a)38,39. Existen estudios que demuestran que el tratamiento con antitérmicos en caso de temperatura elevada, mejora la evolución de los pacientes tratados, pero que no son útiles de forma rutinaria en pacientes con temperatura normal (nivel de evidencia 1b)40. Ante la presencia de fiebre, debe investigarse y tratarse su causa y utilizar antitérmicos (paracetamol o metamizol y medidas físicas si es necesario) si la temperatura axilar es superior a 37,5°C. Datos experimentales demuestran que la hipotermia reduce el tamaño del infarto. En clínica hay estudios que demuestran que es posible inducir hipotermia con medidas físicas o farmacológicas, pero por el momento no hay datos que avalen la utilidad de la misma en cuanto a mejorar el pronóstico funcional o reducir la mortalidad y, por otra parte la hipotermia asocia un mayor riesgo de desarrollar complicaciones infecciosas, fundamentalmente neumonía41. Sin embargo, hay iniciativas para realizar más estudios que investiguen la utilidad de esta técnica optimizando las condiciones clínicas para el tratamiento42,43.

La hiperglucemia en fase aguda, pero también la hiperglucemia >155 persistente en las primeras 48 horas tras un ictus, empeoran el pronóstico funcional y la mortalidad (nivel de evidencia 2b)44–47. Se asocia a progresión del infarto45, disminuye la efectividad de la trombólisis e incrementan el riesgo de hemorragia tras la misma48,49 (nivel de evidencia 2b). El tratamiento con insulina en el ictus agudo permite corregir la hiperglucemia, pero no está demostrado que la intervención terapéutica permita mejorar la evolución (nivel de evidencia 1b)50,51. Con los datos disponibles se recomienda evitar la administración de sueros glucosados en las primeras 24-48 horas, salvo en pacientes diabéticos en los que es más fácil que ocurra hipoglucemia, especialmente si estaban previamente en tratamiento con antidiabéticos orales y mantener la glucemia por debajo de 155mg/dl46,47. Por otro lado, la hipoglucemia debe ser tratada mediante administración de sueros glucosados. Puede producir síntomas focales que remeden un ictus o agravar la sintomatología existente y, por el contrario, algunos pacientes con ictus no manifestarán síntomas de hipoglucemia. Por todo ello se recomienda monitorizar las cifras de glucemia en fase aguda en todos los pacientes al menos cada 6 horas, o más a menudo en casos en que la glucemia no se mantenga en límites normales.

La desnutrición tras el ictus facilita las complicaciones52–54. Los pacientes pueden tener serias interferencias en la nutrición debido a disfagia o bajo nivel de conciencia. Si estas condiciones se mantienen más de 48-72 horas debe iniciarse alimentación enteral por sonda nasogástrica54. La capacidad deglutoria debe examinarse diariamente para prevenir el riesgo de aspiración. Teniendo en cuenta que la disfagia a líquidos es más frecuente se evitarán estos en fases iniciales hasta comprobar que la deglución es normal. Mientras exista disfagia a líquidos estos se administrarán con espesantes o en forma gelificada para evitar deshidratación. Evitar el ayuno prolongado reduce la mortalidad y las complicaciones aunque no hay datos de que afecte a la evolución funcional54 (nivel de evidencia 1b).

La movilización precoz reduce la incidencia de otras complicaciones: hombro doloroso, úlceras de decúbito, contracturas, parálisis de presión, etc. Los trabajos existentes, así como los metaanálisis indican que la fisioterapia y rehabilitación son efectivas en la recuperación funcional a medio plazo, y que esta efectividad es mayor cuando el tratamiento se instaura precozmente y de forma específica para el reentrenamiento en tareas concretas55–57 (nivel de evidencia 1a). Si bien la fisioterapia pasiva debe instaurarse precozmente, la rehabilitación activa debe demorarse hasta que el paciente esté estable y sin riesgo de desestabilización hemodinámica.

Existen determinadas sustancias que por su potencial efecto depresor del sistema nervioso central (especialmente aquellos con accción agonista gabaérgica) pueden retrasar la recuperación tras un ictus, y por lo tanto, deben ser evitados en fase aguda en la medida de lo posible. Estas sustancias incluyen neurolépticos, benzodiacepinas y otros ansiolíticos, barbitúricos, fenitoina y otros anticonvulsivantes y antiespásticos. En caso de ser necesarios, su uso debe hacerse con precaución (nivel de evidencia 3a)58. Por el contrario, se ha visto que el uso de antidepresivos inhibidores de recaptación de serotonina (fluoxetina, citalopram) precozmente en casos en que estén indicados, mejoran los trastornos del humor y favorecen la recuperación funcional (nivel de evidencia 1a)59–61.

Las más frecuentes son la neumonía y la infección del tracto urinario. La neumonía se produce en pacientes que tienen alterado el nivel de conciencia o el reflejo tusígeno o que presentan disfagia. Es una importante causa de muerte en los pacientes con ictus. Es necesario identificar los pacientes de riesgo e implementar las medidas preventivas como aislamiento de vía aérea, en casos necesarios, fisioterapia respiratoria, aspiración de secreciones y evitar vómitos.

La infección urinaria puede ser causa de sepsis hasta en 5% de los pacientes con ictus. Es más frecuente en mujeres y en pacientes más afectados. Deben evitarse circunstancias que puedan favorecer la misma como el sondaje vesical, salvo casos en que sea estrictamente necesario84.

La presencia de fiebre obliga a descartar neumonía o infección urinaria y, en caso de sospecha, debe instaurarse tratamiento antibiótico precozmente (nivel de evidencia 2b)84. Se recomienda inciar antibioterapia empírica con amoxicilina clavulánico a dosis altas 1-2g iv/8h ya que este antibiótico cubrirá la mayor parte de los gérmenes responsables. En caso de alergias se recomienda el uso de quinolonas (ciprofloxicina 200-400mg/12h). Posteriormente en caso de falta de respuesta se adecuará el tratamiento en función de los cultivos o el cuadro clínico.

La trombosis venosa profunda es, así mismo, una complicación frecuente. En algunos casos es origen de un tromboembolismo pulmonar, que es causa de muerte en un 25% de los ictus. La administración de heparinas de bajo peso molecular es eficaz en la prevención de trombosis venosa85 (nivel de evidencia 1a). La aspirina también ha demostrado ser eficaz en la prevención de tromboembolismo pulmonar86,87 (nivel de evidencia 1a). No hay evidencia de que las medidas físicas como las medias elásticas o los sistemas de compresión neumática intermitente reduzcan significativamente la incidencia de trombosis venosa88 (nivel de evidencia 1a).

Como medida general, es fundamental asegurar una adecuada presión de perfusión manteniendo una situación hemodinámica estable en la zona isquémica. Para conseguir la recanalización y reperfusión del tejido isquémico se han usado antitrombóticos, trombolíticos y trombectomía mecánica.

En la actualidad, existen evidencias suficientes basadas en estudios randomizados (NINDS, ECASS, ATLANTIS)111–115, en el metaanálisis de estos ensayos clínicos116–118 y en estudios de práctica clínica postcomercialización119,120, para recomendar el tratamiento trombolítico con activador tisular del plasminógeno recombinante (rtPA) (0,9mg/kg) por vía intravenosa en pacientes con infarto cerebral agudo de menos de 4,5 horas de evolución, ya que el tratamiento mejora la evolución clínica y funcional a los tres meses (nivel de evidencia 1a)1,10,111,120. Las complicaciones hemorrágicas y en concreto la hemorragia cerebral sintomática, son el principal riesgo del tratamiento con rtPA. En el registro SITS_ISTR, sobre casi 24.000 pacientes, la tasa de hemorragia cerebral sintomática fue de un 2%120. En general, la tasa de complicaciones hemorrágicas disminuye y el tratamiento tiene una margen de seguridad adecuado si se siguen estrictamente las recomendaciones de administración y los criterios de selección de los pacientes (tabla 2).

Actualmente no se considera la edad>80 años un factor de exclusión para el tratamiento trombolítico. La frecuencia de evolución funcional favorable en los pacientes del registro SITS mayores de 80 años que fueron tratados con rtPA iv fue significativamente mayor que en el caso de los pacientes de los ensayos con neuroprotectores (registro VISTA) que no recibieron trombólisis y el efecto fue similar al obtenido en los grupos de menor edad (nivel de evidencia 2a)121.

Tambien se ha cuestionado la coexistencia de historia de ictus con diabetes mellitus como criterio de exclusión122.

Las crisis epilépticas al inicio del ictus aumentan la probabilidad de error diagnóstico, pero se acepta que no deben ser un motivo para negar el tratamiento trombolítico si el infarto cerebral se confirma por técnicas de neuroimagen123,124.

Los beneficios de la trombólisis son mayores cuanto antes se administra el tratamiento117. Por ello se debe evitar cualquier retraso innecesario.

No se recomienda administrar otros agentes trombolíticos utilizados por vía sistémica, ya que se asocian a una elevada tasa de complicaciones hemorrágicas (nivel de evidencia 1a)1,10.

Hasta un tercio de los pacientes tratados con trombólisis intravenosa presentan reoclusión arterial. Esto es más frecuente en aquellos casos en que se produce una recanalización incompleta o cuando existe una lesión en tandem extra/intracraneal125. Se han estudiado diversas estrategias para mejorar la tasa de recanalización tras trombólisis intravenosa y para reducir la frecuencia de reoclusión. El estudio CLOTBUST demuestra que la aplicación de ultrasonidos sobre la arteria ocluida de forma simultánea con la administración de rtPA mejora la tasa de recanalización y la evolución de los pacientes (nivel de evidencia 1b)126. También se ha observado que la administración simultánea de ecopotenciadores puede mejorar la tasa de recanalización, aunque persisten dudas sobre su seguridad127 (nivel de evidencia 1b). Otros tratamientos como la asociación de anticoagulantes como el tirofibran o el argatroban o antiplaquetarios de acción rápida como el abciximab o el eptifibatide con el rtPA para evitar la reoclusión no muestran resultados favorables107,108,128.

Otros trombolíticos de síntesis modificados para mejorar la capacidad trombolítica y la afinidad y selectividad por la trombina unida al trombo con el fin de reducir las complicaciones hemorrágicas asociadas (desmoteplasa, reteplasa, tenecteplasa) están en fase de investigación en ensayos clínicos, con resultados prometedores, pero aun sin confirmar129–133.

Los resultados de estudios que evalúan la utilidad de trombólisis intraarterial aislada o en combinación con trombólisis intravenosa son prometedores y se está investigando su utilidad. Sin embargo, las técnicas endovasculares cada vez están más introducidas en la práctica clínica diaria. La evidencia disponible se basa en muy pocos ensayos randomizados y controlados, y en algunas series de casos y registros prospectivos. Con los datos existentes, apoyados en el ensayo randomizado controlado con placebo PROACT II, se puede afirmar que la trombólisis intraarterial con pro-urokinasa recombinante produce la recanalización eficaz de arterias ocluidas por un trombo y aumenta el porcentaje de pacientes independientes a los tres meses. Aumenta el riesgo de hemorragias cerebrales, pero no la mortalidad134,135 (nivel de evidencia 1b). Pese a ello no obtuvo la aprobación por las autoridades reguladoras. El procedimiento lleva implícito un mayor retraso en la administración del tratamiento. Por el momento no hay datos para asegurar que la trombólisis intraarterial ofrezca mejores resultados que la intravenosa, aunque se ha aplicado para pacientes con oclusiones de gran vaso, en pacientes con tejido salvable y evolución mayor de 4,5 horas o en pacientes con contraindicación para trombólisis intravenosa (nivel de evidencia 2b). La ventana terapéutica sería de 6 horas para el territorio anterior (nivel de evidencia 1b) y en el territorio posterior hasta 12 horas en el caso de déficit establecidos desde el inicio, y hasta 24 horas en el caso de déficit de instauración progresiva o fluctuante, sin bien algunas series de casos incluyen pacientes con ictus de territorio posterior de hasta 48 horas de evolución (nivel de evidencia 4)136–139.

Los datos existentes acerca de la combinación de trombólisis intravenosa con intraarterial son escasos, aunque indican que el tratamiento puede ser seguro140,141. En el estudio IMS I se encontró que una dosis parcial de rtPA intravenoso seguido de trombólisis intraarterial obtenía mejor resultado funcional que en los controles históricos del ensayo NINDS, pero no mejor que los pacientes que en el ensayo NINDS habían recibido trombolítico (nivel de evidencia 1b)142. El estudio IMS III que está en marcha y ha reclutado ya más de 300 pacientes evalúa si la terapia combinada intravenosa más intervención endovascular (trombólisis intraarterial o dispositivos mecánicos) ofrece ventaja sobre la intravenosa sola143.

También es posible realizar una trombectomía mecánica mediante dispositivos intraarteriales que realizan la fragmentación y extracción del coágulo. En el estudio MERCI se obtuvo recanalización en el 45% de los pacientes. Este porcentaje aumentó hasta el 64% en combinación con rtPA intra-arterial. El 50% de los recanalizados tuvieron mejoría significativa. No obstante, el resultado clínico no mejoró los resultados del PROACT144. El estudio Multi-Merci encontró recanalización en el 55% de los casos, con un porcentaje de buen resultado a los tres meses del 36%. Había también un incremento significativo de hemorragias y una mortalidad del 34%, que podría estar e relación con el hecho de que los pacientes presentaban ictus graves145. En un análisis combinado de los estudios MERCI y Multi MERCI comparando con PROACT II se concluye que los resultados de la embolectomía son similares al grupo de tratamiento del PROACT II, y la mortalidad no difiere del grupo control del PROACT146. El estudio de un solo brazo con el dispositivo PENUMBRA obtiene resultados mejores que los del MERCI con una tasa de recanalización del 81%, sin incremento significativo de la mortalidad, pero con pobre resultado clínico. El porcentaje de pacientes con resultado favorable clínico no difiere del grupo control del PROACT147. Están en marcha múltiples estudios randomizados y registros prospectivos que evalúan la eficacia y seguridad de diversos dispositivos de trombectomía mecánica tanto en territorio anterior como en posterior. Hoy en día, los procedimientos de recanalización intraarterial mecánica pueden ser considerados una opción en pacientes con contraindicación para trombólisis intravenosa, siempre que exista tejido salvable, con ventana terapéutica de 8 horas en el territorio anterior (nivel de evidencia 1b) y, aunque la casuística es menor, la ventana terapéutica para el territorio posterior se podría considerar igual que para la trombólisis intraarterial farmacológica (nivel de evidencia 4). Este tipo de procedimientos solo debe realizarse en centros capacitados con experiencia138.

Los progresivos avances en el conocimiento de los trastornos celulares y moleculares que subyacen a la fisiopatología de la isquemia cerebral han dado lugar a la investigación de múltiples agentes farmacológicos con potencial capacidad para evitarlas y, por tanto, para inhibir los mecanismos responsables del daño por isquemia y reperfusión cerebral. Esto es lo que se denomina cerebroprotección o protección cerebral farmacológica1,110,148,149. Se han estudiado múltiples agentes farmacológicos denominados neuroprotectores que, al menos teóricamente, podían disminuir los daños causados tras la interrupción de FSC inhibiendo alguno o varios de los mediadores bioquímicos del daño por isquemia-reperfusión en más de 1.000 estudios experimentales, muchos de los cuales han mostrado resultados positivos que, posteriormente, no se han confirmado en la mayoría de los más de 400 estudios clínicos que se han llevado a cabo (tabla 4). La falta de confirmación clínica de los resultados procedentes de estudios experimentales se debe, en parte, a una mala adecuación entre las estrategias de investigación básica translacional y el diseño de ensayos clínicos150. No entraremos en detalle en la descripción de todos los estudios clínicos realizados con los diferentes fármacos por exceder el objetivo de esta guía terapéutica, y nos centraremos tan solo en aquellos que, por sus resultados prometedores, siguen en investigación o que pueden tener utilidad clínica.

Es un intermediario de la síntesis de fosfatidilcolina, mejora la síntesis de acetilcolina en el cerebro, reduce la acumulación de ácidos grasos libres en el tejido isquémico y tiene acción antioxidante183. Existen diversos ensayos clínicos con citicolina administrada en las primeras 24 horas tras el ictus con resultados prometedores, siendo la dosis aparentemente más favorable la de 2.000mg/día durante 6 semanas184–187. Estos datos, que sugieren el posible efecto terapéutico de citicolina188 (nivel de evidencia 2b) se están investigando en un nuevo estudio en fase III denominado estudio ICTUS110,189.

La reparación cerebral es un proceso endógeno natural que se activa tras la lesión e incluye procesos de proliferación celular, neurogénesis, angiogénesis y sinaptogénesis, que pueden ser potenciados mediante rehabilitación, así como por la administración de factores tróficos, drogas con efecto trófico y células madre207. Las distintas técnicas de rehabilitación favorecen los fenómenos de plasticidad cerebral con lo que facilitan una mejor recuperación funcional57–59. Diversos factores tróficos como la eritropoyetina (EPO), el factor de colonias estimuladoras de granulocitos (G-CSF), el factor del crecimiento de insulina-I (IGF-1) o factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), han sido testados en ensayos clínicos después de los resultados prometedores obtenidos en los estudios animales. Algunos han tenido que ser interrumpidos por efectos adversos, otros han mostrado seguridad y otros efectos negativos191,192,208 (tabla 4). Fármacos con efecto trófico como citicolina183,189 o cerebrolysin193,195 también han mostrado que podrían actuar favoreciendo mecanismos de reparación.

Con respecto a la terapia celular, diversas estirpes celulares se han ensayado en el infarto cerebral en modelos animales con buenos resultados en cuanto a efecto reparador y de recuperación funcional209. Igualmente se han llevado a cabo diversos ensayos clínicos donde células madre transplantadas a pacientes con ictus han mostrado seguridad y tolerancia91. Actualmente, se están llevando a cabo diferentes ensayos con distintas estirpes celulares, como las células madre neurales (CTX0E03) en el estudio PISCES o células madre mesenquimales en el ISIS110,210,211.