El tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) leve o moderada se basa en la administración por vía oral de inhibidores de la acetilcolinesterasa (ICh) como rivastigmina, donepezilo y galantamina1, que han demostrado un efecto beneficioso dependiente de la dosis sobre la función cognitiva2,3. No obstante, la incidencia de acontecimientos adversos también aumenta con la dosis —especialmente si no existe un periodo de ajuste previo— y con los picos plasmáticos de fármaco causados por la administración oral4. Se ha aprobado el primer tratamiento para la EA por vía transdérmica, el parche de rivastigmina5, que produce una liberación continua del fármaco durante las 24h siguientes a la aplicación6. La presentación de 9,5mg/día muestra una eficacia equivalente a las dosis más altas de rivastigmina oral, con una reducción de los acontecimientos adversos gastrointestinales7. Se ha comprobado además que los pacientes tratados con dosis altas de rivastigmina por vía oral pueden cambiar directamente a la dosis de 9,5mg/día por vía transdérmica, sin necesidad de un periodo de ajuste previo y sin aparición de acontecimientos adversos adicionales8.

En el caso de los pacientes con EA la administración del tratamiento suele estar en manos de los cuidadores9, por lo que su valoración respecto a la eficacia del tratamiento y la carga de trabajo que supone puede ser determinante para mejorar el cumplimiento terapéutico y conseguir que el paciente obtenga el mayor beneficio de los fármacos prescritos10. En estudios previos se ha notificado una mayor facilidad de uso, satisfacción y menor interferencia en las actividades diarias del cuidador con la vía transdérmica de rivastigmina respecto a la vía oral11,12.

El objetivo del presente estudio fue determinar la experiencia de uso con dosis altas de rivastigmina transdérmica por parte de cuidadores informales de pacientes con EA leve-moderada. Asimismo, se establecieron la satisfacción y la preferencia de los cuidadores respecto a la vía transdérmica, la mejora percibida en los pacientes respecto al tratamiento oral anterior y la adherencia al tratamiento. Paralelamente, se investigaron la experiencia de uso, la satisfacción y la mejora percibida en los pacientes con el tratamiento transdérmico por parte de los facultativos que consultaron a los pacientes con EA.

Estudio observacional, transversal, multicéntrico y de ámbito nacional. Durante un periodo de 6 meses, se reclutaron cuidadores informales de forma consecutiva durante una visita rutinaria a una de las consultas de Neurología, Psiquiatría o Geriatría participantes. Los criterios de inclusión fueron: a) ser cuidador de un paciente con EA leve o moderada (definida por una puntuación ≥ 10 y < 26 en el Mini-Mental State Exam [MMSE]), en tratamiento estable durante ≥ 6 meses con la dosis más alta aprobada (9,5mg/día) de rivastigmina transdérmica, y que previamente había recibido dosis altas (9-12mg/día) de rivastigmina por vía oral; b) estar a cargo del paciente durante al menos un año; c) ser responsable del manejo de la medicación, y d) ser capaz de proporcionar información veraz sobre las variables a registrar. Se excluyó a los cuidadores de pacientes con EA grave (MMSE < 10) u otras causas de demencia, los cuidadores remunerados y los no aptos para la participación en el estudio según criterio del investigador. La elección del MMSE en detrimento de otras escalas de valoración de la EA, así como los rangos de puntuación empleados para clasificar a los pacientes en EA leve-moderada o grave, se corresponden con las últimas indicaciones publicadas por el National Institute for Health and Clinical Experience (NICE) para el tratamiento con rivastigmina en pacientes con EA13.

Durante la misma visita de inclusión, y tras haber otorgado el cuidador su consentimiento informado por escrito, se procedió a la recogida de datos. La variable principal, experiencia de uso del cuidador con rivastigmina transdérmica, fue determinada mediante un cuestionario ad hoc. Como variables secundarias, se recogieron las características demográficas del cuidador y las circunstancias del cuidado prestado (incluyendo el tiempo transcurrido al cuidado del paciente, la dedicación diaria, el número de medicaciones diarias y el tiempo dedicado a la preparación y la administración del tratamiento). La experiencia de uso del investigador y la satisfacción de cuidador e investigador con el tratamiento se recogieron mediante cuestionarios ad hoc, al igual que la variable principal. La satisfacción global de los cuidadores se evaluó de forma cuantitativa y cualitativa, pudiendo contestar de 1 (muy satisfecho) a 5 (muy insatisfecho). La satisfacción de los investigadores, global y respecto a la eficacia y la tolerabilidad del parche, se puntuó del 1 (nula) al 10 (máxima). La preferencia del cuidador respecto al tratamiento se evaluó mediante la pregunta «¿qué tratamiento de rivastigmina prefiere?», con las opciones de respuesta «oral» y «transdérmico». La mejora percibida en el paciente, tanto por el cuidador como por el investigador, se evaluó mediante el cuestionario de Impresión Clínica Global del Cambio (ICG-C)14. Dicho cuestionario consta de una sola pregunta sobre el estado general del paciente respecto al tratamiento anterior, con 7 opciones de respuesta, oscilando entre «mucho mejor» y «mucho peor». El cumplimiento del tratamiento se evaluó mediante el test de Morisky Green15. Este cuestionario consta de 2 preguntas que miden la memoria y el nivel de cuidado, y otras 2 que evalúan si se interrumpe el tratamiento en algún momento y si se entienden los beneficios de la medicación a largo plazo. Una sola respuesta inadecuada clasifica al respondedor como no cumplidor. Dado que el test está diseñado para ser contestado por pacientes, se realizó una adaptación para orientarlo a los cuidadores, así como a la forma transdérmica de rivastigmina. También se añadió una pregunta para determinar el porcentaje de olvidos del tratamiento. En todo momento se siguieron las recomendaciones de la Declaración de Helsinki y las normas de Buena Práctica Clínica. El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Universitari de Bellvitge (L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona).

Los análisis estadísticos se realizaron mediante el paquete estadístico SAS para Windows versión 9.2., incluyendo a todos los cuidadores que cumplieron los criterios de selección y de los que se disponía de datos válidos para la variable principal. No se emplearon métodos de sustitución para los datos ausentes. Las variables cualitativas y cuantitativas discretas se describieron mediante frecuencia absoluta (n) y relativa (porcentaje). Las variables cuantitativas continuas se describieron mediante media ± desviación estándar (DE). Para evaluar diferencias en la ICG-C entre los cuidadores informales y los investigadores, se aplicó el test de la chi al cuadrado.

Las características de los cuidadores evaluados en el presente estudio son coincidentes con las notificadas en un estudio reciente en nuestro entorno, en cuidadores de pacientes tratados con ICh16: la mayoría fueron mujeres, de edad cercana a los 60 años, frecuentemente con estudios primarios y en situación laboral activa. Cerca del 80% convivían con los pacientes y dedicaban una media de 10hs diarias a su cuidado.

En general, los cuidadores declararon una experiencia satisfactoria con el tratamiento transdérmico, considerando las instrucciones fáciles de seguir, y el parche fácil de aplicar. En línea con estos resultados, en un estudio aleatorizado reciente12, el 93% de los pacientes (o sus cuidadores) que pasaron directamente de recibir dosis altas de rivastigmina por vía oral a dosis altas mediante parches consideraron estos últimos fáciles/muy fáciles de usar y el 95,4% consideraron la pauta de tratamiento fácil/muy fácil de seguir. En nuestro caso, la facilidad de uso percibida por los cuidadores fue además consistente con la notificada por los investigadores.

Los cuidadores se mostraron mayoritariamente satisfechos con el tratamiento transdérmico, al igual que en el estudio aleatorizado comentado previamente12, donde el 90,7% de los pacientes/cuidadores que pasaron de recibir dosis altas por vía oral a recibirlas por vía transdérmica se mostraron satisfechos con los parches, respecto al 79,1% de los pacientes que continuaron con la vía oral (p<0,0001). En nuestro estudio, los investigadores mostraron un porcentaje mayor de satisfacción global que los cuidadores (92,9% vs. 76,5%, respectivamente [p<0,0001]). Esta diferencia puede tener varias explicaciones. Por un lado, la satisfacción global fue evaluada mediante una pregunta distinta en cada grupo, con diferentes opciones de respuesta. Por otro lado, es probable que los factores que determinan la satisfacción con el tratamiento afecten en diferente grado a los cuidadores y a los facultativos. En los primeros, la satisfacción suele depender principalmente de la facilidad de uso del tratamiento y su impacto en las propias actividades de la vida diaria7,11,17, mientras que es poco probable que estos aspectos influyan en la satisfacción de los facultativos de forma más importante que la eficacia o seguridad del tratamiento. Se ha de destacar que los cuidadores fueron poco optimistas respecto a que los pacientes pudieran autoadministrarse el parche, factor que disminuiría su carga de trabajo relacionado con la EA. Esto podría desempeñar un papel importante en su satisfacción, ya que una parte importante de los cuidadores evaluados estaban en situación laboral activa.

Se ha observado que la ICG-C de los pacientes con EA leve-moderada notificada por facultativos y cuidadores informales es similar, aunque al compararla con instrumentos objetivos de medición, los cuidadores tienen tendencia a sobreestimar el declive neurológico de los pacientes18. En el presente estudio la mayoría de los cuidadores notificaron mejora de los pacientes respecto al tratamiento por vía oral anterior, y lo hicieron con una frecuencia significativamente mayor que los investigadores (61,4% vs. 53,1%; p<0,0001). No obstante, no se realizaron mediciones objetivas del declive del paciente que permitieran evaluar lo ajustado de su percepción, ni se evaluó la correlación con la opinión de los investigadores. Por otro lado, una parte de los cuidadores no percibieron variación en el estado del paciente respecto al tratamiento anterior. Los cuidadores no siempre son conscientes de que con frecuencia, la eficacia del tratamiento para la EA se manifiesta como una estabilización de la enfermedad19. Esta percepción de falta de mejoría en algunos de los cuidadores de nuestro estudio podría estar afectando a la satisfacción con el parche y sugiere la necesidad de una comunicación clara entre el facultativo y el cuidador que ayude a crear expectativas realistas sobre el tratamiento.

La persistencia de los pacientes en el tratamiento por vía oral con ICh es, por lo general, baja. Un estudio retrospectivo20 estimó que únicamente el 30,8% de los pacientes permanecían en tratamiento con ICh a los 6 meses de iniciarlo, encontrando como factor de riesgo de abandono el uso de dosis bajas. En nuestro caso, la persistencia notificada a los 6 meses con rivastigmina transdérmica fue del 87,3%. Esta cifra considerablemente mayor podría estar causada en parte porque todos los pacientes recibían dosis altas de rivastigmina. No obstante, es probable que las ventajas inherentes de la ruta transdérmica también desempeñan un papel destacado.

La causa más frecuente para el abandono del tratamiento fueron reacciones cutáneas localizadas. Aunque constituyen el acontecimiento adverso más frecuente durante el tratamiento con fármacos transdérmicos, en el caso de rivastigmina suelen ser de carácter leve o moderado21,22. Además de seguir las instrucciones de rotación diaria del parche, que cumplían casi todos los cuidadores del estudio, las reacciones cutáneas pueden reducirse introduciendo rutinas sencillas en el cuidado del paciente, como la retirada cuidadosa del parche y el uso de emolientes y corticoides tópicos23. Por lo demás, se notificaron pocos abandonos del tratamiento transdérmico a causa de trastornos gastrointestinales u otros acontecimientos adversos, lo cual viene a confirmar la buena tolerabilidad de esta ruta.

A pesar del alto porcentaje de permanencia en el tratamiento, se observó un cumplimiento terapéutico moderado (57%). Aunque no se registraron datos de cumplimiento con el tratamiento por vía oral anterior, en vista de la evidencia publicada parece coherente pensar que el cumplimiento fue más alto con el tratamiento transdérmico, o que al menos las causas de incumplimiento fueron más fácilmente evitables que con el tratamiento oral. En un estudio observacional y prospectivo anterior en pacientes no adherentes al tratamiento oral24 se encontró un aumento del cumplimiento terapéutico a medida que los pacientes eran derivados del tratamiento por vía oral al transdérmico. Cuando el porcentaje de usuarios del parche alcanzó el 64,8%, el cumplimiento terapéutico se situó en el 73,6%24. Esta cifra es superior a la obtenida en nuestro estudio. La diferencia podría residir, en parte, en la forma de evaluar el cumplimiento; en el estudio prospectivo, se consideraron cumplidores los pacientes que olvidaron < 20% de las dosis y tomaron la medicación según prescripción > 80% de las veces.

Se ha observado que los olvidos en la medicación son más probables en pacientes que toman comprimidos que en los que utilizan parches24. En el presente estudio, se refirió una frecuencia baja de olvidos, mientras que la mayoría de cuidadores clasificados como incumplidores lo fueron por una causa voluntaria: más de un tercio declararon dejar de administrar el parche temporalmente cuando aparecían acontecimientos adversos. Se ha detectado la misma causa de incumplimiento en afecciones crónicas con tratamiento por vía oral, en las que como en la EA, el beneficio del tratamiento no se aprecia de forma inmediata25. Esto posiblemente indica que los cuidadores de pacientes con EA requerirían educación adicional sobre los beneficios a largo plazo del tratamiento, de forma que los pacientes obtengan el máximo beneficio de la vía transdérmica.

En conclusión, el tratamiento con rivastigmina transdérmica fue preferido por la mayoría de los cuidadores informales respecto a la vía de administración oral. Los cuidadores consideraron el parche fácil de utilizar/aplicar, con pocas interferencias en las actividades propias diarias, y declararon pocos olvidos de medicación. Una mayoría de los cuidadores se mostró satisfecha con el tratamiento transdérmico y, al igual que los investigadores, percibieron una mejora mayoritaria en los pacientes respecto al tratamiento anterior. El conjunto de la experiencia de uso positiva, la aceptación de la vía transdérmica y la aceptable tolerabilidad del parche de rivastigmina de dosis alta (9,5mg/día) en pacientes con EA que han recibido previamente dosis altas por vía oral (9-12mg/día), tendría implicaciones en los posibles beneficios futuros de la comercialización de un parche de rivastigmina con mayor dosis (13,3mg/día), tal como confirman los estudios aleatorizados más recientes26.

Este estudio ha recibido financiación de Novartis Farmacéutica, S.A. para su realización.

Este estudio ha recibido financiación de Novartis Farmacéutica, S.A. para su realización. Javier Ricart y Basilio Hernández son empleados de Novartis Farmacéutica, SA. Ramón Reñé declara la no existencia de conflictos de intereses con respecto a este trabajo.