Justificación: Una publicación reciente de nuestro grupo demostró que el 33% de las cepas de Enterococcus faecalis perdieron la sensibilidad a daptomicina al exponerse a dosis subinhibitorias de este antibiótico (Pericas JM et al. J Antimicrob Chemother. 2017; 72:1714-1722). Así mismo, en el modelo in vivo se observó que la combinación de daptomicina con ampicilina tenía una actividad sinérgica y bactericida en la cepa sensible a la daptomicina (DS), mientras que no se observó sinergia con la cepa que desarrolló resistencia (DNS).
Objetivo: Estudiar la actividad in vitro de daptomicina combinada con ceftarolina o fosfomicina en dos cepas de E. faecalis con elevado nivel de resistencia a los aminoglicósidos, una DS y otra DNS.
Método: Se estudiaron las cepas EFAE-188 (DNS) y EFAE-324 (DS) del estudio in vivo ya mencionado. Se determinó la concentración mínima inhibitoria (CMI) y concentración mínima bactericida (CMB) de los antibióticos daptomicina, ceftarolina y fosfomicina por microdilución en caldo. Se realizaron estudios de sinergia mediante curvas de letalidad, se usaron dos inóculos (estándar: 1,5 x 105 ufc/mL y elevado: de 108 ufc/mL [equivalente a la densidad de ufc/gr de vegetación que se encuentra en una vegetación madura en humano]). Las concentraciones de los antibióticos que se estudiaron fueron las siguientes: 1/4xCMI y 1/2xCMI. Se determinaron las CMI de daptomicina para los aislados recuperados de las combinaciones de DNS a las 24h para detectar posibles apariciones de DNS. Resultados: Las CMI/CMB para los antibióticos del estudio de EFAE-188 (DNS) y EFAE-324 (DS) fueron los siguientes: Daptomicina 2/8μg/mL y 1/8μg/mL, daptomicina (inóculo elevado) 8/32μg/mL y 16/16μg/mL, ceftarolina 2/8μg/mL y 2/4μg/mL, y fosfomicina 128/256μg/mL y 32/128μg/mL, respectivamente. Para la cepa EFAE-188 (DNS) la combinación de daptomicina+ceftarolina a inóculo estándar presentó actividad sinérgica en todas las concentraciones estudiadas, y a inóculo elevado fue indiferente. La combinación de daptomicina+fosfomicina a inóculo estándar, cuando la concentración de daptomicina fue 1/2xCMI, tuvo una actividad sinérgica, y a inóculo elevado fue indiferente. Sin embargo, al analizar los aislados recuperados no se detectaron DNS en ninguna de las combinaciones. Para la cepa EFAE-324 (DS) la combinación de daptomicina+ceftarolina a inóculo estándar presentó actividad sinérgica en todas las concentraciones estudiadas, y a inóculo elevado cuando la concentración de daptomicina fue 1/2xCMI mantuvo la actividad sinérgica y además presentó efecto bactericida. La combinación de daptomicina+fosfomicina a inóculo estándar presentó actividad sinérgica en todas las concentraciones estudiadas, y a inóculo elevado fue indiferente.
Conclusiones: La combinación de daptomicina+ceftarolina fue sinérgica in vitro en las dos cepas estudiadas de E. faecalis con inóculo estándar y tuvo una actividad bactericida frente a la cepa DS con inóculo elevado. La combinación de daptomicina+fosfomicina fue también sinérgica con inóculo estándar, pero tuvo una actividad in vitro indiferente con inóculo elevado. Ambas combinaciones fueron eficaces para prevenir el desarrollo de resistencia a la daptomicina en la cepa de E. faecalis DNS.
