Los continuos avances en el ámbito de la medicina reproductiva han propiciado el planteamiento de la aplicación clínica del trasplante uterino en humanos como estrategia para solventar los casos de esterilidad de origen uterino para los que hasta ahora sólo la adopción o la subrogación uterina ofrecían una alternativa.
Dado que el útero no es un órgano vital y su trasplante contribuiría únicamente a la mejora de la calidad de vida de la paciente, existen aún más dilemas éticos respecto a si el deseo de gestar un hijo debería prevalecer sobre los riesgos que supone un trasplante de útero para las partes implicadas: la donante, la receptora y el feto.
Aunque hasta el momento se han realizado 11 trasplantes de útero en todo el mundo y las cirugías de extracción y trasplante no plantean excesivas dificultades técnicas, no se ha logrado por el momento una gestación evolutiva con el nacimiento de un niño sano, indicador final del éxito de la técnica.
The ongoing advances in Reproductive Medicine have promoted the clinical application of Human Uterus Transplant as a means to resolving the cases of uterine sterility for which the only alternative was adoption or uterus subrogation.
Considering that the uterus is not a vital organ and that its transplantation would exclusively contribute to a better quality of life for the patient, there are even more ethical dilemmas in the weighing up of whether the desire to gestate a child should prevail over the risks involved in a uterus transplant for all the parties: donor, recipient and foetus.
Even though 11 uterus transplants have now been performed worldwide, and extraction and transplant surgeries do not involve particularly difficult techniques, it has not yet achieved an ongoing pregnancy with the birth of a healthy child, which would be the final evidence of success for this technique.
Los primeros trasplantes de órganos realizados con éxito en humanos fueron los de riñón en 1954, páncreas en 1966, hígado y corazón en 1967 y médula ósea en 19681. Desde entonces, los trasplantes de órganos han representado una estrategia para salvar o mejorar sustancialmente la calidad de vida de los individuos a los que se les ha practicado. Si el trasplante de útero fuera una opción consolidada podría considerarse como una medida de mejora de la calidad de vida, comparable a los trasplantes de manos o cara u otros órganos o miembros no vitales2. Aquellas mujeres afectadas por esterilidad de origen uterino podrían, gracias al trasplante uterino, satisfacer su deseo genésico con la consecución de una gestación y el nacimiento de un niño sano.
El trasplante de un órgano musculado como es el útero se ha considerado técnicamente posible durante años, aunque el logro de un embarazo seguro en una mujer trasplantada de útero sigue representando un gran reto para la medicina actual3. El útero no es un órgano estático como el hígado o el riñón. Requiere una excepcional plasticidad vascular para permitir el correcto crecimiento del feto en su interior por lo que debe garantizarse una perfecta anastomosis de los vasos sanguíneos del útero con los de la receptora4.
La indicación para el trasplante de útero sería en aquellos casos en los que existe un factor uterino que afecta la capacidad reproductiva y ni la adopción ni la subrogación uterina no se contemplan ya sea por motivos éticos, religiosos o bien por impedimento legal. Aún así, el trasplante de útero plantea un controvertido debate ético que debe evaluarse desde diferentes puntos de vista, considerando las implicaciones y consecuencias para cada una de las partes: la donante, la receptora y el feto.
Los primeros trasplantes uterinos en humanos han sido posibles gracias a la investigación en modelo animal, a los avances en la cirugía del trasplante de órganos, a los tratamientos inmunodepresores y a la experiencia en embarazos en mujeres trasplantadas de otros órganos. El modelo animal (ratón, rata, perro, cerdo, oveja y primates) ha servido para describir la técnica quirúrgica de extracción uterina y los protocolos de anastomosis vascular. Asimismo, se ha estudiado el grado de tolerancia del útero a la isquemia en frío y la reperfusión. El trasplante singénico (trasplante a idéntico tejido) y autotrasplante en animales ha permitido estudiar los procesos de implantación y embarazo en hembras trasplantadas. Se ha conseguido embarazo y parto tras alotrasplante y tratamiento inmunosupresor en rata5 y oveja6.
En el caso de la especie humana, el útero a trasplantar puede provenir de una donante viva o de cadáver. Cuando la donación de útero es de donante viva, las candidatas incluirían familiares (madres, hermanas, etc.), amigas, conocidas o incluso mujeres no conocidas proporcionadas por vinculación médica (pacientes que se someten a cirugía por trastorno de identidad sexual). Los principales riesgos que se han descrito en donantes vivas son las complicaciones quirúrgicas derivadas de la histerectomía, las secuelas asociadas a la extracción de los pedículos vasculares (disfunción ovárica), y/o las posibles secuelas mentales y de pérdida de calidad de vida asociada a la disfunción sexual que puede provocar la histerectomía. En el caso de donación de útero de cadáver, generalmente de mujeres fallecidas por muerte cerebral o cardiaca, deben valorarse otros indicadores que van a influir en el resultado final del trasplante. Dado que el útero no es un órgano vital y su trasplante no tiene como objetivo salvar la vida de la paciente, en caso de fallecimiento de una donante de órganos sería probablemente el último órgano a extraer, lo que conllevaría a una mayor afectación del tejido uterino debido al tiempo prolongado de isquemia. El trasplante de un órgano dañado por isquemia incrementa la probabilidad de rechazo7. Además, el trasplante de un órgano proveniente de cadáver, requiere una rápida planificación quirúrgica, lo que puede llevar a la no realización de pruebas previas que sí se efectuarían en caso de donante viva (presencia de virus del papiloma humano –HPV– y de patología orgánica en el útero como displasia cervical, miomas uterinos, adenomiosis y pólipos endometriales y cáncer)8.
El primer caso de trasplante uterino humano publicado en 2002 provocó duras críticas por parte de la comunidad científica al considerarse que faltaba experiencia en el ámbito de la investigación antes de poder aplicarse clínicamente en humanos9.
En 2009, la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) emitió un informe que hacía referencia a los aspectos éticos de la aplicación del trasplante uterino en humanos en el que concluía que el trasplante uterino sólo debería realizarse tras existir suficiente evidencia científica que avalara la seguridad de la técnica realizada previamente mediante experimentación en el modelo animal (incluidos primates)10. Debido a la falta de datos referentes a la seguridad de la intervención quirúrgica y los riesgos conocidos que puede representar para la donante viva, la FIGO consideró en aquel momento y hasta nuevos datos el procedimiento éticamente inapropiado.
Posteriormente, el grupo de la facultad de Medicina de la Universidad de McGill en Canadá, publicó en 2012 The Montreal Criteria for the Ethical Feasibility of Uterine Transplantation11. Tras analizar cuestiones clave sobre el trasplante uterino (legitimidad del procedimiento quirúrgico, riesgo para la donante, impacto biofisiológico sobre el desarrollo fetal) enumeraron aquellos supuestos que bajo su criterio considerarían éticamente factible dicha intervención. En el caso en que el trasplante uterino ya se hubiese demostrado que puede dar lugar a la consecución de un embarazo viable y se hubiera demostrado que es médicamente seguro para la donante, la receptora y el feto, los criterios que deberían cumplirse para poder realizar un trasplante de útero serían según este grupo de expertos (tabla 1):
| Receptora | Donante (viva/cadáver) |
|---|---|
| • Mujer en edad reproductiva sin contraindicaciones médicas al trasplante de útero | • Mujer en edad reproductiva sin contraindicaciones médicas a la donación de útero |
| • Factor de infertilidad uterino congénito o adquirido no solventado por las terapias convencionales | • Haber certificado repetidamente su estado de paridad o firmado consentimiento de donación de órganos post mortem |
| • No contemplar subrogación ni adopción y entender las limitaciones del trasplante de útero | • No presentar cuadro de anomalía uterina o enfermedad |
| • Ser suficientemente responsable para consentir y está suficientemente informada para decidir conscientemente bajo ningún tipo de coacción | • Ser suficientemente responsable para consentir y está suficientemente informada para decidir conscientemente bajo ningún tipo de coacción |
| Equipo médico | |
| • Ser parte de un centro que cumple el tercer criterio de Moore* (centro perteneciente a una institución estable y multidisciplinar) | |
| • Haber proporcionado un consentimiento informado a las dos partes refiriéndose a los riesgos, secuelas potenciales y probabilidades de éxito y fracaso de la técnica | |
| • No tener conflicto de intereses | |
| • Tener el deber de preservar el anonimato de las partes si la donante o la receptora no aplican este derecho | |
Adaptado de la referencia 11.
Moore estableció tres criterios necesarios para el análisis ético de la aplicación de una innovación quirúrgica. El tercero hace referencia al equipo médico quirúrgico el cual debe pertenecer a una institución estable que cuente con todos los servicios clínicos y que éstos funcionen de manera interdisciplinar.
En 2011 se realizó el segundo caso de trasplante de útero12 en humanos y poco después un grupo de expertos publicó el Consenso de Indianápolis13 en el que se concluyó que la técnica debería considerarse una posibilidad real, respaldada por la evidencia científica acumulada por exitosos estudios en el modelo animal. Asimismo, debido a que las pacientes trasplantadas de útero no tienen factores asociados de co-morbilidad ya que se trata de pacientes sanas, este grupo de pacientes presenta un mejor pronóstico en comparación con aquellas trasplantadas de cualquier otro órgano. Según este documento, la experiencia de años de manejo de embarazo en mujeres trasplantadas de otros órganos ha evidenciado los resultados favorables maternos y neonatales en este grupo de pacientes.
En definitiva, teniendo en cuenta las experiencias publicadas en trasplante uterino, puede empezar a considerarse una opción a tener en cuenta que supone una alternativa interesante a la subrogación y la adopción.
IndicacionesEl factor uterino puro puede deberse a una ausencia de útero o a la presencia de un útero disfuncional y representa el 3-5% de los casos de esterilidad femenina2.
Dentro del primer grupo se encuentra el Síndrome de Mayer-Rokitanski-Kuster-Hauser (MRKH), que afecta a una de cada 4500 mujeres y se caracteriza por una agenesia de los conductos de Muller14, o mujeres con antecedente de histerectomía, que constituye la causa más frecuente de factor uterino puro15. La histerectomía por polimiomatosis uterina es la causa más frecuente de esterilidad por factor uterino puro14. Asimismo, la histerectomía forma parte de las opciones terapéuticas de otras entidades benignas como adenomiosis o hemorragia postparto severa no coercible con tratamiento farmacológico ni embolización uterina.
En el segundo grupo susceptible de ser tratado mediante trasplante uterino (útero disfuncional), se engloban las malformaciones uterinas (prevalencia del 6,7% en la población general y del 7,3% en la población estéril)16, el síndrome de Asherman, que cursa con adherencias intrauterinas y afecta al 1,5% de las mujeres17, la presencia de miomas que produzcan importante distorsión de la cavidad uterina o úteros sometidos a radioterapia pélvica. La radioterapia pélvica puede producir daños a nivel de la musculatura y vascularización uterina, asociándose, en aquellas mujeres que logran gestar, a un incremento del riesgo de abortos, partos pretérmino y crecimiento intrauterino restringido18.
Si bien no hay estudios poblacionales que determinen el tamaño del grupo de pacientes candidatas al trasplante de útero, se estima que en el Reino Unido podría aplicarse a 12.000-15.000 mujeres15.
Es importante proporcionar información detallada a las posibles candidatas de que el trasplante de útero debe entenderse como una medida temporal, ya que una vez conseguido el objetivo del nacimiento de un niño sano se debe realizar una histerectomía para poder retirar el tratamiento inmunosupresor, de los riesgos de la cirugía, de los efectos secundarios del tratamiento inmunosupresor y de las complicaciones de los transplantes en general, como la trombosis y el rechazo.
Tratamiento inmunosupresorLos fármacos inmunosupresores se utilizan para prevenir el rechazo de un órgano trasplantado (produciendo un freno medicamentoso del sistema inmunitario).
En los dos primeros trasplantes de útero realizados en el mundo, la administración de los fármacos inmunodepresores se empezó 6 horas previas a la cirugía, durante y después de la misma en el grupo de Arabia Saudí y en el grupo turco se administraron estos fármacos intraoperatorios y después de la cirugía.
Sin embargo, la utilización de estos fármacos conlleva efectos secundarios importantes debido a que no actúan de modo selectivo. El sistema inmune pierde capacidad de actuar y resistir frente a infecciones y así mismo las células cancerosas pueden reproducirse con mayor facilidad.
La paciente trasplantada debe estar adecuadamente inmunodeprimida durante el embarazo para evitar el rechazo del útero trasplantado, lo que conllevaría a la pérdida fetal. En los últimos años se ha ampliado la investigación referente a los efectos adversos que puede provocar el tratamiento inmunosupresor sobre el feto19. La Food and Drug Administration (FDA) considera fármacos de riesgo toda la medicación administrada a las pacientes trasplantadas20. Altas dosis de algunos fármacos como la azatioprina y el tacrólimo tienen ligeros efectos teratógenos12. Por este motivo, resulta fundamental monitorizar y ajustar la dosis de fármacos recibidos durante el embarazo en mujeres trasplantadas y adecuarlos a los cambios fisiológicos que van sucediéndose durante toda la gestación. Por todo ello, es recomendable esperar un año antes del embarazo tras el trasplante con el objetivo de evitar el riesgo de infecciones y evitar la exposición del feto a altas dosis de fármacos inmunosupresores. Aunque el estado inmunológico privilegiado que se alcanza durante el embarazo podría favorecer la tolerancia al órgano trasplantado del mismo modo que ocurre con los antígenos de la placenta, no debería menospreciarse los efectos negativos que presenta sobre la salud tanto de la madre como del feto el tratamiento inmunosupresor. Y más aún, cabría también valorar si el deseo de concebir un hijo puede prevalecer sobre los posibles daños que podría ocasionar este tratamiento en la salud tanto de la madre con el niño.
Se estima que han nacido 14.000 niños de madres trasplantadas desde hace 50 años15. Si bien en el 70% de los casos han nacido niños sanos, las complicaciones obstétricas (preclampsia, aborto espontáneo, crecimiento intrauterino retardado y parto prematuro) sí se han visto incrementadas en este grupo de pacientes12.
CirugíaEl procedimiento de trasplante de útero requiere de la realización de dos cirugías, la de la donante y la de la receptora respectivamente.
En la cirugía de la donante (ya sea en donante viva o en cadáver), la histerectomía debe realizarse con una disección extremadamente precisa y minuciosa que permita la preservación de los pedículos vasculares (uterinos y ováricos), que han de ser de la mayor longitud posible, y debe incluir los máximos elementos de anclaje para lograr una buena fijación en la pelvis de la receptora.
En el primer caso de transplante uterino publicado en humanos se utilizó un injerto de vena safena para anastomosar el pedículo uterino a los vasos iliacos; no obstante, hay que minimizar el número de anastomosis ya que cuantas más haya mayor será el riesgo de trombosis9. Se han hecho estudios para medir la longitud del pedículo uterino en piezas de histerectomía radical por cáncer de cérvix observándose una longitud suficiente para poder realizar una anastomosis en los vasos iliacos externos de la receptora21.
El procedimiento incluye la sutura de la vagina de la donante a la de la receptora, los ligamentos redondos al canal inguinal, los uterosacros al peritoneo presacro y los pilares vesicouterinos a la vejiga de la receptora14. Así mismo, se debe reconstruir los ligamentos cardinales22.
Si bien los elementos claves del éxito de la cirugía son las anastomosis vasculares y una buena fijación del útero donado a la pelvis de la receptora, no hay que olvidar el daño que se produce durante el tiempo de isquemiareperfusión, que es órgano específico. Este tiempo incluye desde que se realiza el clampaje vascular en la donante hasta que se establece la perfusión del útero en la receptora. El tiempo más dañino es el primer tiempo de isquemia caliente (desde el clampaje vascular en la donante hasta la perfusión de la solución fría protectora), y éste es mayor en los casos de muerte cardiaca. El útero parece resistir bien el tiempo de isquemia fría provocada por la perfusión de solución fría protectora hasta anastomosis en receptora por lo que es prioritaria la extracción del órgano para evitar daños graves por isquemia. El miometrio uterino se conserva hasta 24 horas en solución fría sin que se hayan certificado daños histológicos.
En caso de donante cadáver, la principal ventaja es que la cirugía en la donante no entraña ningún riesgo y por tanto se puede ser más radical y obtener pedículos vasculares más largos. En estos casos se puede incluir también los vasos iliacos comunes, que se suturarán en la receptora a los vasos iliacos externos con una anastomosis terminolateral23.
Sin embargo, el trasplante de donante viva tiene varias ventajas respecto al de donante cadáver, ya que permite una mejor planificación de la cirugía, la realización de despistaje en la donante de infección por HPV y de patología orgánica en el útero y la búsqueda de la mayor histocompatibilidad posible entre donante y receptora, si bien los avances en el tratamiento inmunodepresor permiten realizar en la actualidad transplantes no histocompatibles. Otra ventaja en este tipo de donación es que el tiempo de isquemia fría es menor.
Una vez realizado el transplante debe hacerse un seguimiento exhaustivo para controlar la aparición de las principales complicaciones que son la trombosis y el rechazo. Para ello, se llevarán a cabo controles seriados de eco-doppler de los vasos anastomosados y biopsias de vagina, cérvix y endometrio23.
El tiempo recomendado desde el trasplante hasta la gestación es aquel en el que el riesgo de rechazo es menor y por tanto se pueden bajar las dosis de inmunodepresores. Además se recomienda que haya una estabilización del injerto que suele alcanzarse aproximadamente a los 12 meses de la cirugía23.
Una vez estabilizado el injerto, se lleva a cabo la transferencia de los embriones obtenidos y congelados previamente mediante un ciclo de fecundación in vitro. Se recomienda poder congelar el máximo número de embriones de buena calidad posible con el fin de maximizar opciones de éxito futuras.
En caso de obtenerse el embarazo y el nacimiento de un niño sano, se debe realizar una histerectomía a la receptora para abandonar el tratamiento inmunodepresor.
Primeros resultados clínicos en humanosEl primer caso de trasplante uterino en humanos tuvo lugar en Arabia Saudí en el año 20009. Una mujer de 26 años que había perdido su útero tras una hemorragia post parto severa, fue trasplantada con un útero procedente de una mujer no emparentada de 46 años que iba a someterse a una histerectomía debido a quistes ováricos multilobulados. Nueve días después del trasplante, se produjo un episodio agudo de rechazo al trasplante que pudo ser tratado con anti globulinas. Sin embargo, tras 99 días, la paciente receptora sufrió trombosis aguda de los vasos sanguíneos del cuerpo uterino que hizo necesaria la histerectomía.
El segundo caso reportado se realizó en el 2011 en Turquía12. Una mujer de 21 años afectada por el Síndrome MRKH fue trasplantada de útero procedente de una mujer de 22 años no emparentada que se encontraba en estado de muerte cerebral. Anteriormente a la cirugía, la receptora había realizado dos ciclos de fecundación in vitro (FIV) de los que resultaron ocho embriones de buena calidad que fueron criopreservados para su uso posterior. La paciente trasplantada empezó a reglar 20 días post trasplante y tuvo ciclos menstruales regulares durante 12 meses. El tratamiento inmunosupresor que recibió fue similar al que se administra a los pacientes trasplantados de riñón. En el año 2013 se realizaron los ciclos de criotransferencia embrionaria que resultaron en dos abortos de primer trimestre. Estos han sido los dos primeros embarazos conseguidos en un útero humano trasplantado.
El año 2012 se publicaron los dos primeros casos de trasplante uterino de madres a hijas realizados por el equipo de Brännström24. Dos mujeres post menopáusicas donaron su útero a sus respectivas hijas que habían realizado previamente un ciclo de FIV para obtener embriones y criopreservarlos. La cirugía del trasplante se realizó sin complicaciones y actualmente están pendientes de transferir los embriones obtenidos mediante FIV para intentar obtener un embarazo. Este equipo ha realizado hasta el momento un total de nueve trasplantes uterinos a partir de donante viva. Tras seis meses de seguimiento de la intervención antes de realizar la transferencia embrionaria, cuatro pacientes han presentado episodios leves de rechazo que en dos casos han terminado en histerectomía. Las siete pacientes restantes, presentan ciclos menstruales regulares y continúan en fase de seguimiento25.
ConclusionesEl útero no es un órgano vital y por lo tanto su trasplante no tiene como objetivo salvar la vida de la paciente, sino incrementar su calidad de vida y más concretamente, permitir que la paciente sin útero o con un útero no funcionante pueda quedar gestante y tener un hijo. El trasplante de útero representa la alternativa a la adopción o subrogación uterina en mujeres con esterilidad de origen uterino. Asimismo, esta técnica exige el cumplimiento de los criterios de selección de donantes y receptoras para maximizar las probabilidades de éxito.
Aunque los protocolos de cirugía de extracción y trasplante uterino, el progreso en los tratamientos inmunosupresores y la experiencia acumulada en el manejo del embarazo en mujeres trasplantadas plantean una situación en la que el trasplante uterino puede convertirse en breve en una realidad, la consecución de un embarazo seguro y el nacimiento de un niño sano será lo que determinará que la técnica es fiable.
Como toda innovación quirúrgica, debe ser examinada desde todos los puntos de vista para maximizar las posibilidades de éxito sin repercutir negativamente en la salud de las implicadas.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
