SÍNDROME METABÓLICO: DEFINICIÓN Y DIAGNÓSTICO
El síndrome metabólico (SM) es una entidad clínica descrita hace más de 80 años en la literatura médica. Las primeras publicaciones aparecen alrededor de 1920. Sin embargo, fue Reaven quien sugirió en su conferencia de Banting, en 1988, que una serie de factores tendían a ocurrir en un mismo individuo en la forma de un síndrome que denominó "síndrome X", en el que la resistencia a la insulina (RI) constituía el mecanismo fisiopatológico básico1. Este autor propuso las siguientes entidades como integrantes de dicho síndrome: intolerancia a la glucosa con hiperinsulinemia, hiperlipidemia (aumento de lipoproteínas de baja densidad [LDL] y descenso de lipoproteínas de alta densidad [HDL]) e hipertensión arterial (HTA). Todas ellas relacionadas con un mayor riesgo de enfermedad coronaria.
Posteriormente se han agregado nuevas entidades a la definición inicial del síndrome X y ha recibido diversas denominaciones, como por ejemplo síndrome X plus, cuarteto mortal, síndrome plurimetabólico o síndrome de insulinorresistencia, entre otros2.En 1998 la Organización Mundial de la Salud (OMS) unificó el diagnóstico y la denominación3. Propuso el término de síndrome metabólico y una definición basada en los siguientes criterios diagnósticos: regulación alterada de la glucosa o diabetes y/o RI (definida como una captación de glucosa por debajo del cuartil inferior para la población en estudio, bajo condiciones de hiperinsulinemia y euglucemia); además, 2 o más de los siguientes componentes:
- Presión arterial elevada (PA) (140/90 mmHg).
- Triglicéridos plasmáticos elevados (1,7 mmol/l; 150 mg d/l) y/o colesterol.
- HDL bajo, < 0,9 mmol/l (35 mg d/l) en varones, y < 1,0 mmol /l (39 mg d/l) en mujeres.
- Obesidad central (relación cintura-cadera > 0,90 para varones y > 0,85 para mujeres) y o índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/ m2.
- Microalbuminuria (excreción de 20 mg/min o relación albúmina/creatinina en orina de 30 mg/g).
Parece que se trata de un síndrome causado por la combinación de factores genéticos4 y factores asociados al estilo de vida, especialmente la sobrealimentación y la ausencia de actividad física. El exceso de grasa corporal (particularmente la abdominal) y la inactividad física favorecen el desarrollo de insulinorresistencia en individuos genéticamente predispuestos. El interés por este síndrome viene determinado, fundamentalmente, por su asociación con la disminución en la supervivencia debida, en particular, al incremento en la mortalidad cardiovascular.
Posteriormente, se han ido relacionando otras entidades con la RI y el SM: hiperuricemia, disfunción endotelial, aumento del fibrinógeno y PAI-1, proporción aumentada de LDL, hiperleptinemia, ovarios poliquísticos, etc.5-8.
En 2001 el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos, a propósito del III Panel de Tratamiento del Adulto (ATP III) del Programa Nacional de Educación en Colesterol (NCEP) presentó otra versión de las guías para el diagnóstico y atención de las dislipidemias donde, por primera vez, se considera el SM como una entidad separada9 y se establece una definición clínica basada en los factores de riesgo que figuran en la tabla 1. Definición que resulta muy útil y aplicable tanto en estudios epidemiológicos como en la práctica clínica diaria, pues a diferencia de la definición del grupo de trabajo de la OMS no necesita demostrar directamente la RI.
PREVALENCIA
El SM es una asociación de factores de riesgo con una alta prevalencia, especialmente en los pacientes con alguna afección cardiovascular. La mayoría de las series coincide en que la prevalencia se encuentra en torno al 24% en la población general y cerca del 50% en los pacientes con cardiopatía isquémica o alguna otra afección vascular. La prevalencia aumenta paralelamente con la edad y el sobrepeso.
Los resultados de estudios internacionales y nacionales han puesto de manifiesto que el SM es altamente prevalente y que se asocia de manera estrecha con las principales afecciones cardiovasculares, como la cardiopatía isquémica, los accidentes cerebrovasculares o la arteriopatía periférica. Además, la presencia del SM modifica el pronóstico de los pacientes hipertensos10 o diabéticos11, lo que hace que el SM se haya constituido en una entidad con creciente interés epidemiológico, clínico y terapéutico.
Segun la Tercera Encuesta Nacional de Salud Americana (NHANES III)12, la prevalencia de esta entidad es alarmante. Para esta encuesta se seleccionó aleatoriamente a americanos con edades comprendidas entre 20 y 89 años y se incluyó a más de 8.800 sujetos. La prevalencia global de SM fue del 24%, ligeramente superior en los varones (el 24 frente al 23,4%). Aparte de relevantes diferencias interraciales, este estudio demostró que la prevalencia de SM aumenta de forma paralela con la edad y supera el 40% en los mayores de 60 años. Además, los sujetos que tenían SM mostraban mayor prevalencia de cardiopatía isquémica que los diagnosticados de diabetes mellitus (DM) sin SM (el 13,9 frente al 7,5%; p < 0,001), pero mucho menor que la de los que presentaban ambas entidades (19,2%)13 .
Uno de los datos más relevantes, aparte de la relación con la cardiopatía isquémica, lo ha aportado el seguimiento de las cohortes de los estudios Framingham14 y WOSCOPS15. En ambas se demuestra que el SM es un potente predictor de la aparición de DM. Concretamente, el seguimiento durante 6 años de la cohorte del estudio WOSCOPS demostró que, en los sujetos con SM, el riesgo de desarrollar DM es casi 4 veces superior respecto a los que no tenían SM, especialmente en los sujetos con valores elevados de proteína C reactiva.
De forma consecutiva, cohortes tan relevantes en la prevención cardiovascular como las de los estudios Framingham14, WOSCOPS15 , Women's Health Study16 o San Antonio Heart Study17 han evaluado la prevalencia de SM y han encontrado prevalencias similares. Además, han corroborado la importante asociación del SM con la cardiopatía isquémica, aportando valores de riesgo relativo para la presencia de alguna complicación cardíaca entre 2 y 3.
PREVALENCIA EN ESPAÑA
Las enfermedades cardiovasculares continúan siendo la principal causa de mortalidad en España18. Además, en las últimas décadas se está asistiendo al alarmante aumento de factores de riesgo cardiovascular, como la DM19, la HTA20 o la obesidad21.
Los datos referentes al SM no son muy extensos y hay pocos estudios de seguimiento. Uno de los primeros datos lo aportó la Encuesta Nutricional de Canarias22, en la que se incluyó a 578 adultos con edades entre 18 y 74 años. La prevalencia de SM fue del 24,4%, sin que se hallaran diferencias entre ambos sexos.
En una cohorte de 318 pacientes diabéticos se encontró que el 77% podía ser diagnosticado de SM11, en este caso, según las recomendaciones de la OMS, era significativamente más prevalente en los que presentaban alguna afección cardiovascular (el 88,1 frente al 75,5%). En el seguimiento prospectivo de más de 4 años, los autores demuestran que el SM aumenta más del doble el riesgo de presentar alguna complicación cardiovascular, especialmente las complicaciones coronarias (riesgo relativo = 3,4).
El Registro Nacional de SM (registro MESYAS: Metabolic Syndrome in Active Subjects) fue promovido por la Sección de Cardiología Preventiva de la Sociedad Española de Cardiología con la idea de analizar la prevalencia de SM en una amplia muestra española. Se decidió incluir a sujetos laboralmente activos por ser un colectivo ampliamente accesible a través de las mutuas de sus empresas y abarcar una franja de edad en la que tienen mayor incidencia las enfermedades cardiovasculares. Además, es en este colectivo donde los años potenciales de vida perdidos, las bajas laborales o las incapacidades tienen mayor relevancia socioeconómica. En fases posteriores del Registro MESYAS, ya diseñadas, se pretende evaluar prospectivamente la incidencia de SM y el impacto específico sobre las enfermedades cardiovasculares.
En los primeros resultados23 se ha observado que, entre los 7.256 trabajadores incluidos en aquel momento, la prevalencia global de SM es del 10,2% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 9,6-10,8), la prevalencia ajustada por edad y sexo es del 5,8% y es significativamente superior en varones (8,7%) que en mujeres (3,0%). Todos los componentes del SM son significativamente más prevalentes en los varones, excepto el criterio de valores bajos de HDL, que en las mujeres. La prevalencia del SM aumenta de forma paralela a la edad: por debajo de los 60 años es más frecuente en los varones, pero esta diferencia no se observa por encima de esta edad (fig. 1).
Figura 1. Prevalencia del síndrome metabólico en función de la edad y el sexo. *p < 0,01 varones frente a mujeres. Tomada de Alegría et al23.
En mayo del 2005, el registro MESYAS contaba ya con más de 19.000 trabajadores incluidos24. La prevalencia global es del 12% (el 16% en los varones y el 8% en las mujeres). La mitad de los trabajadores con SM presenta una tríada de criterios: en el caso de los varones, PA elevada, hipertrigliceridemia e IMC elevado; en el caso de las mujeres, IMC elevado, colesterol unido a HDL (cHDL) bajo y PA elevada.
PATOGENIA
La patogenia del SM no es bien conocida, la RI se ha considerado clásicamente como la responsable de la mayor parte de sus anomalías, fundamentalmente de la hiperglucemia, la HTA, el aumento en la producción hepática de LDL y triglicéridos, y la estimulación de la proliferación endotelial por acción en receptores endoteliales causantes del inicio del proceso de aterosclerosis9.
La RI se puede definir como la disminución de la capacidad de la insulina para ejercer sus acciones en sus órganos diana, especialmente en el hígado, el músculo esquelético y el tejido adiposo. Esto conlleva la elevación de la glucemia y una hiperinsulinemia reactiva. Los motivos por los que los tejidos disminuyen la sensibilidad a la insulina no están bien esclarecidos, aunque la obesidad y la acumulación intraabdominal de tejido adiposo se correlacionan estrechamente con las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado y la RI. El perímetro abdominal, que es otro de los criterios diagnósticos de SM, es uno de los mejores estimadores de la grasa intraabdominal y se puede medir de forma sencilla.
En los estadios iniciales, la tolerancia a la glucosa es normal a pesar de la RI por la función compensadora de las células beta. Según progresa la RI y la hiperinsulinemia compensadora, los islotes se tornan incapaces de sostener el estado de hiperinsulinemia, lo que conduce a la intolerancia a la glucosa con elevación de la glucosa posprandial y posterior declinación en la secreción de la insulina con aumento en la producción hepática de glucosa y diabetes; paralelamente, la RI conduce a disminución en la utilización de glucosa por los tejidos sensibles a la insulina (hiperglucemia posprandial) y al aumento en la producción hepática de glucosa (hiperglucemia en ayunas)25,26.
Sin embargo, en estudios recientes se cuestiona que la RI sea la base fisiopatológica fundamental del SM, aunque esté presente en buena parte de los casos27. La sensibilidad de la medición de la RI para el diagnóstico de SM basado en las recomendaciones del ATP-III es baja, en torno al 46%, aunque la especificidad y el valor predictivo positivo son más elevados (el 93 y el 78%, respectivamente).
De forma paralela, el sobrepeso y la obesidad han ido ganando interés por su vinculación con la mayoría de los factores de riesgo cardiovascular, y más especialmente con la DM, la HTA y el SM. La obesidad potencia la aparición de la mayoría de los factores de riesgo cardiovascular28 y es un factor de riesgo independiente de las complicaciones cardiovasculares29.
El tejido adiposo es un órgano endocrino muy activo, capaz de sintetizar gran cantidad de hormonas e interleucinas que, globalmente, reciben el nombre de adipocinas. Algunas de ellas, como la resistina30, se han relacionado de manera directa con la disfunción endotelial, y otras más estrechamente con la aparición de HTA. Más concretamente, se ha descrito que los valores bajos de adiponectina31 se asocian con la aparición de HTA y que, además, se asocian con mayores sobrepeso, edad y trigliceridemia, y menores cifras de partículas de HDL. Esto hace que esta citocina se haya propuesto como factor de riesgo independiente de HTA. Los pacientes con HTA o insuficiencia cardíaca, independientemente del sobrepeso, presentan valores elevados de otra adipocina: la leptina32. Ésta fue una de las primeras hormonas que se identificaron como originarias del tejido adiposo y, recientemente, se ha descrito que es capaz de estimular el sistema nervioso simpático, lo que ha incrementado su interés como otro mecanismo de HTA relacionado con el SM.
Por otra parte, determinadas alteraciones de la función renal pueden condicionar la aparición y la persistencia de HTA. El aumento primario de las resistencias vasculares periféricas, que producirían mayor natriuresis, o la menor capacidad de excretar sodio en el riñón, que activaría mecanismos que aumentasen la PA para elevar la presión de filtrado glomerular, son 2 de las principales teorías para la implicación de la función renal con la HTA33. Clínicamente, la disfunción renal puede detectarse por la presencia de algún grado de albuminuria (microalbuminuria o macroalbuminuria) o el filtrado glomerular estimado a partir de la creatinina sérica. La HTA y la DM son 2 de los principales factores de riesgo para la insuficiencia renal y el SM ha demostrado estar asociado con cualquier grado de disfunción renal34, lo que añade una vía fisiopatológica más para la presencia de HTA asociada al SM. Un subanálisis del citado registro MESYAS24 demuestra que el SM se asocia con la presencia de filtrado glomerular reducido y que el SM es un factor de riesgo independiente para la presencia de disfunción renal, valorada mediante el filtrado glomerular, junto con la HTA, la DM y otros factores de riesgo cardiovascular clásicos.
Además, esta asociación fisiopatológica entre HTA y SM conduce al aumento de riesgo cardiovascular. El SM potencia los efectos dañinos de la HTA en las arterias al aumentar la rigidez arterial35 y multiplica el riesgo de presentar alguna complicación cardiovascular. En el largo seguimiento de una cohorte de hipertensos europeos, el estudio PIUMA36, se ha observado que los pacientes que fueron diagnosticados de DM en el seguimiento, sin que estuviesen diagnosticados al inicio, presentan igual índice de complicaciones cardiovasculares que los que ya eran diabéticos, y muy superiores que los no diabéticos. Este hallazgo deja entrever que los pacientes hipertensos que desarrollan DM en el seguimiento ya presentaban RI, puesto que tenían valores medios superiores de glucemia basal y tras una sobrecarga. Estos 2 estudios de seguimiento demuestran que la RI no es sólo un vínculo fisiopatológico común entre la HTA y el SM sino que, además, tiene importancia pronóstica.
El SM se caracteriza por una dislipemia muy aterogénica que ya se había descrito en relación con la RI y la DM37. Los valores bajos de HDL, junto con la hipertrigliceridemia y las partículas pequeñas y densas de LDL, están estrechamente relacionados con la RI y, por ello, suelen detectarse en los pacientes con sobrepeso, obesidad, DM o SM38.
FACTORES GENÉTICOS
Se ha planteado que determinados componentes del SM estén parcialmente determinados por factores genéticos. La posible relación entre polimorfismo del gen PON y el grado de RI fue investigada por Barbieri y Bonafe39 en 213 sujetos sanos. Al genotipo LL se le considera como un predictor significativo de RI, independiente de la edad, sexo, IMC, triglicéridos en ayunas y cHDL.
Poulsen y Vaag40 estudiaron el impacto relativo de factores genéticos frente a ambientales para el desarrollo de los componentes del SM entre 303 pares de gemelos de edad avanzada, masculinos y femeninos. La frecuencia de concordancia para intolerancia a la glucosa, obesidad, disminución de cHDL resultó significativamente más elevada entre monocigóticos que entre dicigóticos, lo cual indica que hay una influencia genética en el desarrollo de estos fenotipos.
Según el fondo genético del individuo, el SM puede conducir al desarrollo de diabetes tipo 2, HTA, aterosclerosis acelerada o síndrome de ovarios poliquísticos41.
El sobrepeso y la obesidad se reconocen como responsables del riesgo cardiovascular, especialmente en presencia de un incremento en la distribución visceral de la grasa, componente clave de la RI42. Entre los diferentes mecanismos sugeridos para explicar la relación entre ambas43,44 algunos son de tipo genético: estudios del genoma han encontrado locus de susceptibilidad para DM2 y SM en el cromosoma 3q27 donde se ha localizado el gen para adiponectina (hormona derivada de adipocitos que parece proteger de la RI). Cambios silentes de T-G en el gen de adiponectina conducirían a alteraciones en la sensibilidad a la insulina.
DAÑO ENDOTELIAL Y RIESGO CARDIOVASCULAR
La disfunción endotelial se considera estrechamente asociada con la RI. Desempeña un papel crucial en el desarrollo de las complicaciones crónicas de la diabetes. Hay evidencias emergentes de que el deterioro en la vasodilatación dependiente de endotelio está presente en poblaciones con futuro riesgo de diabetes y aun en niños con bajo peso al nacer, quienes podrían presentar elementos del SM más tarde en la vida45. La
elevación crónica de los valores sistémicos de reactantes de fase aguda y citocinas inflamatorias encontradas en pacientes diabéticos con SM podría ser responsable del incremento de problemas cardiovasculares en esta población46.
La hiperinsulinemia y la insulinorresistencia se consideran como factores de riesgo independientes para enfermedad coronaria. Se propone que valores de leptina plasmática y de factor de necrosis tumoral (TNF) producidos por los adipocitos están asociados al desarrollo de riesgo cardiovascular47,48. Las anomalías metabólicas presentes en los pacientes con obesidad visceral (hiperinsulinemia, hiperapolipoproteinemia B y aumento de LDL pequeñas y densas) se asocian con un incremento de 20 veces en el riesgo de enfermedad coronaria.
La RI se asocia con aumento de riesgo de enfermedad arterial coronaria tanto sintomática como asintomática. En pacientes asintomáticos, mediante estudios tomográficos se demuestran valores altos de calcio en las arterias coronarias49. La RI se considerada el factor determinante principal del incremento de riesgo de enfermedad coronaria en mujeres posmenopáusicas con diabetes tipo 2, la elevación del colesterol total, de las apolipoproteínas A y B, y de la PA sistólica se consideran factores de riesgo fundamentales50.
Por un lado, la RI representa el principal predictor de complicaciones coronarias en ancianos diabéticos51; por otro, parece que la célula endotelial puede ser resistente a la insulina, lo cual reduce el flujo sanguíneo e incrementa la resistencia periférica; todo esto puede provocar aterosclerosis y riesgo cardiovascular.
Por otro lado, el tejido adiposo expresa un número de reactantes de fase aguda y citocinas proinflamatorias: amiloide sérico A3, alfa 1-ácido glucoproteína, PAI-1, que serían responsables del incremento de los problemas cardiovasculares en diabéticos tipo 2 y pacientes con SM. Los adipocitos segregan productos biológicos como: leptina, TNF-alfa y ácidos grasos libres que modulan procesos como secreción, acción de la insulina y peso corporal con lo que pueden contribuir a la RI. Producen también PAI-1, que contribuye a disminuir la fibrinólisis con elevado riesgo de aterotrombosis.
DISFUNCIÓN ERÉCTIL Y SÍNDROME METABÓLICO
Como se está viendo, el SM resulta interesante para el andrólogo o experto en medicina sexual por múltiples motivos. Resulta evidente que todos los componentes de este síndrome se asocian a la disfunción eréctil (DE); bien por ser factores de riesgo reconocidos y sobradamente manejados por nosotros, bien porque sus tratamientos se interrelacionan y suponen en muchas ocasiones una causa de disfunción en sí mismos.
Por otro lado, en el manejo de pacientes con cardiopatía, con los años se ha aprendido a seguir una serie de recomendaciones consensuadas con diferentes especialidades para orientar correctamente a nuestros pacientes y garantizarles la mejor calidad asistencial. En ese sentido, en los pacientes con DE y cardiopatía se siguen las recomendaciones del Consenso de Princeton II52. Este panel de consenso permite clasificar a estos pacientes, en función de una serie de criterios, en los siguientes 3 grupos:
A. Riesgo bajo.
- Asintomático desde el punto de vista cardiovascular.
- Menos de 3 factores de riesgo de enfermedad arterial coronaria (excluido sexo).
- Angina estable.
- Infarto de miocardio antiguo no complicado.
- Clase I NYHA (New York Health Association).
- Revascularización coronaria con éxito.
- HTA bien controlada.
- Enfermedad valvular leve.
Este grupo de pacientes son de bajo riesgo y no necesitan una evaluación especial antes de iniciar o reanudar la actividad sexual o utilizar fármacos con este fin.
B. Riesgo intermedio o indeterminado.
- Más de 3 factores de riesgo de enfermedad arterial coronaria (excluido sexo).
- Angina estable moderada.
- Infarto de miocardio reciente (más de 2 y menos de 6 semanas).
- Clase II NYHA.
- Secuelas no cardíacas de enfermedad arteriosclerótica (como ictus o enfermedad vascular periférica).
- HTA controlada de manera irregular.
- Enfermedad valvular leve moderada.
En estos pacientes no se conoce bien el grado de riesgo y es necesario realizar estudios para clasificarlos en el grupo de riesgo bajo o riesgo alto. Puede ser necesario consultar con cardiología antes de iniciar o reanudar la actividad sexual.
C. Riesgo alto.
- Arritmia de alto riesgo.
- Angina inestable o refractaria.
- Infarto de miocardio reciente (menos de 2 semanas).
- Clase III/IV de la NYHA.
- Miocardiopatía hipertrófica obstructiva u otras miocardiopatías.
- HTA mal controlada.
- Enfermedad valvular moderada/severa.
Los pacientes en este grupo se encuentran, en general, muy sintomáticos, la actividad sexual supone un riesgo. Es necesario que sean evaluados y tratados por el cardiólogo, no es recomendable la actividad sexual hasta conseguir la estabilidad desde el punto de vista cardiológico.
Pues bien, ahora se conoce el SM y se sabe que los pacientes que lo presentan se deben considerar de alto riesgo de tener episodios cardiovasculares, y asocian entre las entidades que lo componen 3 o más factores de riesgo coronario sin tener en cuenta el sexo. Se debe considerar a estos pacientes con DE, incluso si están asintomáticos desde el punto de vista cardiológico, de moderado riesgo. Y se debería hacer un esfuerzo por recalificarlos dentro de alguno de los otros 2 grupos, si es preciso con la ayuda de un cardiólogo.
CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS
Las directrices actuales no recomiendan la elección de un grupo farmacológico concreto para el control de la HTA en los pacientes con SM53, si bien recomiendan el empleo de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) por los efectos beneficiosos que han demostrado en el caso de la DM.
Sin embargo, tanto las directrices de tratamiento del SM53, como las de la HTA, o las dislipemias9 especifican tajantemente que las medidas no farmacológicas se deben aplicar de forma enérgica. El control del sobrepeso, la dieta equilibrada y la práctica de ejercicio físico son las estrategias fundamentales para el control global de los factores de riesgo cardiovascular54.
En la actualidad se cuenta con pocos estudios en los que se haya cuantificado el efecto de estas medidas en pacientes con SM. Un subanálisis de los pacientes con intolerancia a los hidratos de carbono del estudio Diabetes Prevention Program55 demuestra que la estrategia de control de los estilos de vida es más eficaz en la aparición de los componentes del SM, con 3 años de seguimiento, que el tratamiento con metformina. Además, únicamente la estrategia de control intenso del sobrepeso, los hábitos dietéticos y la actividad física consiguieron disminuir la progresión de las cifras de PA y los triglicéridos, y es la estrategia más eficaz para el tratamiento del SM38.
En un estudio realizado con pacientes de una unidad de obesidad española, el control del sobrepeso mediante una estrategia dietética consiguió el control de la mayoría de los factores de riesgo cardiovascular, proporcional a la pérdida de peso56 . En lo referente a la HTA, tanto si los pacientes estaban diagnosticados previamente de HTA como si no, la pérdida de peso se asoció con descensos significativos de la PA, tan relevantes como 8 mmHg de PA sistólica con pérdidas del 5-10% de peso o hasta 20 mmHg con pérdidas > 20% de peso. Los resultados respecto al descenso de la glucemia, la trigliceridemia y la colesterolemia fueron similares.
En cuanto a la intervención farmacológica, el control de la HTA con antagonistas del sistema reninaangiotensina-aldosterona ofrece beneficios más allá del control de la PA. Concretamente, estos grupos terapéuticos han demostrado proporcionar un efecto protector superior de la función renal en el tratamiento de la HTA de sujetos diabéticos57 y, de manera más reciente, cuando se inician tras un síndrome coronario agudo58,59. Las recomendaciones actuales (JNC-VII54 y la actualización de las guías de HTA de la Sociedad Española de Cardiología60) recomiendan la utilización de los IECA o los ARA-II en pacientes diabéticos o con insuficiencia renal crónica. En el documento de consenso de la American Heart Association junto con el National Heart, Lung, and Blood Institute y la American Diabetes Association se recomienda el inicio del tratamiento farmacológico antihipertensivo de los sujetos con SM mediante el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, aunque se reconoce que lo esencial es el control de la PA mediante cualquiera de las estrategias farmacológicas disponibles53.
En el caso de la prevención secundaria, el tratamiento antihipertensivo combinado de un antagonista del calcio con un IECA ha demostrado reducir la aparición de nuevos casos de DM61, por lo que son una excelente alternativa para los pacientes con cardiopatía isquémica que tengan especial riesgo de desarrollar DM, como son los pacientes con SM.
En 2 estudios recientes se demuestra la importancia del tratamiento con estatinas en sujetos de riesgo moderado, independientemente de los valores de colesterol total. En el estudio ASCOT-LLA62 se aleatorizó a pacientes con HTA sin hipercolesterolemia (colesterol < 220 mg/dl) para recibir una dosis baja de estatinas o placebo. El estudio se suspendió precozmente, puesto que el tratamiento con 10 mg de atorvastatina se asoció con una reducción del 36% en la incidencia de complicaciones cardíacas, fatales o no. En el subgrupo de sujetos diagnosticados de SM, que fueron el 38%, el tratamiento con estatinas tendió a ser protector (cociente de riesgos = 0,77; IC del 95%, 0,52-1,12) aunque no estadísticamente significativo. La marcada tendencia protectora de complicaciones, la baja aparición de efectos secundarios y la suspensión precoz del estudio se deben tener en cuenta y no parece muy arriesgado recomendar enérgicamente el tratamiento precoz con estatinas en los pacientes con SM.
El segundo estudio altamente relevante en el área de la prevención primaria ha sido el estudio CARDS63. En este estudio aleatorizado de la misma dosis de estatina que el estudio anterior respecto al placebo, con más de 4 años de seguimiento, se ha demostrado que en pacientes con DM sin hipercolesterolemia se consigue disminuir en un 30% la incidencia de una primera complicación cardiovascular. En este estudio no se especifica el efecto del tratamiento en los pacientes con SM.
En lo referente al control del metabolismo hidrocarbonado, la evidencia de las estrategias terapéuticas en los pacientes con SM son muy escasas. El tratamiento con acarbosa en sujetos con intolerancia a los hidratos de carbono64 ha demostrado disminuir la incidencia de episodios cardiovasculares en un 49% y, de manera interesante, también la aparición de HTA en un 34%. Esta estrategia terapéutica ofrece disminuciones significativas en el peso, el perímetro abdominal y la PA, además de los beneficios metabólicos (disminución de la glucemia basal y los triglicéridos). Estos resultados resaltan que la acarbosa es una alternativa terapéutica eficaz en el SM, siempre que se tolere bien.
Las tiazolidinas, agonistas PPAR-γ , son un grupo terapéutico de creciente interés. Pese a que empeoran ligeramente el perfil lipídico, disminuyen la glucemia y, además, han demostrado reducir la PA, la insulinorresistencia y la disfunción endotelial en sujetos con SM sin cardiopatía isquémica65. De manera más reciente se ha demostrado que en los pacientes diabéticos a los que se les implanta una endoprótesis coronaria, la adición de rosiglitazona al tratamiento previo disminuye los índices de reestenosis66.
HIPOGONADISMO, SÍNDROME METABÓLICO Y RIESGO CARDIOVASCULAR
Otra de las relaciones evidentes que han de tenerse en cuenta desde el punto de vista andrológico es la de SM con el hipogonadismo. Ambos síndromes comparten múltiples rasgos en común y se solapan de forma evidente. En la práctica clínica diaria se puede constatar cómo el perfil de los pacientes hiopogonádicos coincide con el del SM y viceversa67:
- Al disminuir la testosterona sérica (testosterona total < 15,6 nml/l) aumenta el riesgo de SM (odds ratio = 2,28).
- El SM aumenta el riesgo de hipogonadismo (odds ratio = 2,8-3,2).
Hay una correlación entre los valores de andrógenos endógenos y el riesgo cardiovascular. Hay unos efectos de los andrógenos endógenos diferentes y específicos para cada sexo frente a la patología cardiovascular. Así, hay una asociación inversa e independiente entre los valores altos de andrógenos y la patología cardiovascular del varón. El riesgo relativo de tener arteriosclerosis aórtica es de 0,4 entre los varones que tienen valores más altos de testosterona total, tomando como unidad el riesgo entre los que tienen valores más bajos. Para la testosterona biodisponible el riesgo relativo es de 0,2 con el mismo supuesto. En las mujeres, en cambio, los andrógenos parecen ejercer un efecto arteriogénico, ya que si el riesgo de arteriosclerosis es 1 para las que tienen los valores más bajos de testosterona total o biodisponible, y de 3,7 y 2,3, respectivamente, cuando tienen los valores más altos de cada una de ellas.
Además, los varones parecen estar protegidos durante más tiempo. Se ha visto un efecto protector frente a la progresión de la arteriosclerosis en varones con altos valores mantenidos de testosterona total y biodisponible después de 6,5 años de seguimiento. Los factores de riesgo cardiovascular tienden a ser más adversos en los varones con valores bajos de andrógenos. Se han descrito peores angiografías coronarias en varones con bajos valores de testosterona y un riesgo de infarto 9 veces superior a la media.
El papel de la dehidroepiandrosterona (DHEA) en este campo es incierto. No se encontró asociación entre los valores de DHEA y la arteriosclerosis, ni en varones ni en mujeres. En cambio, en este sentido, ha habido algunas publicaciones aisladas que parecen conferir cierto poder protector a esta hormona. Los varones con altos valores de DHEA parecen tener menos infartos de miocardio, mejor flujo y pulso en aorta y ciertos efectos antiaterogénicos.
Los mecanismos por los que la testosterona ejerce ese supuesto efecto protector frente a la arteriosclerosis son aún desconocidos. Se han sugerido algunos, entre los que se mencionan los siguientes:
- Modulación de los factores de riesgo clásicos de enfermedad cardiovascular.
- Disminución del inhibidor I del factor activador del plasminógeno y del factor VII.
- Mediación a través de un receptor androgénico vascular.
Por otro lado, se conoce que el tratamiento con testosterona tiene una serie de efectos beneficiosos muy relacionados con el SM. Así, se sabe que ejerce los siguientes efectos sobre:
- Lípidos: HDL, ¯ LDL, ¯ colesterol, ¯ triglicéridos.
- HTA: ¯ en todos los grupos de edad.
- Insulina: ¯ RI.
- Obesidad abdominal: ¯.
El hipogonadismo es probablemente un componente fundamental del SM. La terapia de testosterona no sólo puede tratar el hipogonadismo, sino que puede tener también un enorme potencial para disminuir o detener la progresión del SM a una diabetes o las enfermedades cardiovasculares a través de efectos beneficiosos en la regulación de insulina, lípidos y PA. Además, el uso de la testosterona para tratar el SM puede dar lugar también a la prevención de las complicaciones urológicas comúnmente asociadas con estas enfermedades crónicas, como la DE67. Los médicos deben tener en cuenta que hay que sospechar un hipogonadismo en todos los varones con diagnóstico de SM, así como un SM en todos los varones diagnosticados de hipogonadismo. La investigación futura, en forma de ensayos clínicos aleatorios, debe centrarse en definir mejor el papel de la testosterona para el SM.
En definitiva, parece que la testosterona tiene un papel decisivo en la protección frente a enfermedades cardiovasculares. No se sabe a ciencia cierta si ejerce un efecto antiaterogénico en varones o simplemente es un marcador de salud general. Hay que ser muy prudentes y no extrapolar las conclusiones de estudios realizados con andrógenos endógenos a los potenciales efectos de los andrógenos exógenos. Pero parece demostrado el potencial efecto beneficioso del tratamiento sustitutivo con testosterona en estos pacientes. Un tratamiento que el andrólogo debe conocer y manejar, como se ha visto anteriormente, en el contexto integral del tratamiento del SM, junto con recomendaciones de ejercicio y dieta.
CONCLUSIONES
Esta revisión se podría concluir recomendando al experto en medicina sexual una mayor sensibilidad clínica ante el SM. Debemos tener siempre presente que los enfermos que presentan SM tienen un elevado riesgo cardiovascular. Y que el tratamiento adecuado de estos pacientes debe incluir un abordaje integral, que no se limite sólo a los posibles síntomas andrológicos (como puede ser la DE), sino también las entidades clínicas que lo componen: hipertensión, dislipemia, hiperglucemia y obesidad. El experto en medicina sexual debe estar familiarizado con el manejo de los tratamientos y dietas que permitan este abordaje integral del paciente con SM.
Correspondencia:
Dr. N. Cruz Navarro.
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