La mayor esperanza de vida junto a factores de riesgo (tabaco, alcohol, dieta poco saludable, inactividad física, contaminación del aire e infecciones crónicas) es causante del aumento de la incidencia del cáncer, que constituye una de las principales causas de mortalidad (10 millones de fallecimientos en 2020)1. El cáncer de mama constituye un 12,5% de cánceres diagnosticados (2,26 millones de casos en 2020), ocupando el quinto lugar en mortalidad, después del pulmonar, colorrectal, hepático y gástrico1.

Los avances en el conocimiento de la etiopatogenia y el desarrollo de nuevas líneas terapéuticas multimodales y multidisciplinares, no han frenado el aumento de su incidencia1. La aplicación de medidas sencillas de prevención evitando factores de riesgo, así como un diagnóstico y tratamiento precoces evitarían un 30–50% de la mortalidad.

Diferentes factores (estado de receptores hormonales y del HER2, marcadores genómicos, presencia de mutaciones BRCA1 o BRCA2, edad, raza, estadificación del tumor y estado físico del paciente y preferencias individuales) condicionan y deben personalizar el tratamiento2. La resección quirúrgica es la base terapéutica, especialmente en cáncer triple negativo (ausencia de expresión de receptores hormonales y proteína HER2), de rápido crecimiento o baja respuesta a quimioterapia3.

La recidiva tumoral posquirúrgica ganglionar o a distancia (metástasis) presenta un pico máximo a los 18 meses, relacionado con estímulo perioperatorio y otro a los 60 meses, debido a la evolución natural de la enfermedad4. La propia cirugía, la anestesia, la analgesia y algunos agentes específicos podrían influir en los resultados oncológicos tras una cirugía de resección5,6.

El objetivo de esta revisión fue identificar los factores de riesgo asociados con la diseminación y la recurrencia del cáncer tras una resección quirúrgica, especialmente los susceptibles de evitar como el dolor, la respuesta al estrés y las técnicas analgésicas; con el fin último de protocolizar las prácticas perioperatorias de elección para optimizar los resultados oncológicos, con base en evidencia de calidad.

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed, Google Scholar, Web of Science y Embase el 3 de junio de 2021 cruzando las palabras clave «breast cancer», «anesthesia», «pain», «angiogenesis», «recurrence», «inmunomodulation», «metastasis». Se incluyeron guías clínicas de organismos internacionales (Comisión Europea) y revisiones de la Cochrane.

Los criterios de inclusión fueron: 1) revisiones sistemáticas o metaanálisis, 2) ensayos clínicos aleatorizados, 3) revisiones narrativas y 4) escritos en idioma inglés o español. Cuando se detectaron revisiones firmadas por los mismos autores y con metodología similar, se seleccionó el estudio más reciente. Se excluyeron duplicidades, casos-control, estudios piloto descriptivos; o sobre cánceres diferentes al de mama.

Los investigadores recogieron datos de cada publicación seleccionada: autor principal, año de publicación, región geográfica, tipo de estudio, tamaño muestral, técnica anestésica y conclusiones. Estos datos se introdujeron en una base de datos Excel.

Cada autor otorgó una puntuación al estudio tras leer los resúmenes correspondientes y seleccionaron los artículos con base en la puntuación de los criterios de calidad establecidos. Todos los autores desconocían las decisiones del resto. Los artículos en que hubiera discrepancia entre los 3 autores eran incluidos o excluidos, en caso de 2 opiniones a favor o en contra respectivamente.

La calidad de los ensayos clínicos se evaluó siguiendo la escala de Jadad. Las puntuaciones de 5 o mayores (con un máximo de 9) en la escala NOS eran consideradas de alta calidad frente a los estudios con puntuaciones menores de 5, consideradas de baja calidad. Si la puntuación era menor de 3, no se incluía el estudio. No se analizaron revisiones que no siguieran los ítems esenciales de la lista de verificación PRISMA.

Análisis estadístico descriptivo donde las variables cualitativas se presentaron según su distribución de frecuencias. Los datos han sido analizados con el programa estadístico IBM SPSS Statistics versión 24.0 para Windows.

Se identificaron 253 publicaciones (fig. 1), de las cuales cumplían los criterios de inclusión 38 estudios, y el análisis únicamente se realizó sobre 34 estudios (tabla 1). Se analizaron datos de 30.837 pacientes, 20.488 de los 2 metaanálisis estudiados y 10.349 de los 14 ensayos clínicos, 2 revisiones sistemáticas, 11 narrativas y 5 estudios retrospectivos.

Figura 1.

Procedimiento de selección de los estudios.

(0.2MB).

Los datos analizados demostraron asociación de 80 variables independientes con recurrencia o metástasis de cáncer. Las variables más frecuentemente estudiadas fueron: tasa de supervivencia, tiempo libre de recurrencia tumoral o metástasis, número de células tumorales circulantes, número de células natural killer (NK), linfocitos y neutrófilos, concentración plasmática de citoquinas pro- y antiinflamatorias, y de factores proangiogénicos. Los factores más investigados fueron los efectos de la anestesia general sobre la inmunidad celular, comparando anestesia intravenosa (propofol) frente a anestesia inhalatoria, y anestesia general asociada a opioides frente a anestesia regional. También se analizó el impacto de los fármacos y las técnicas perioperatorias como antiinflamatorios, opioides, ventilación mecánica o transfusiones sanguíneas.

Se objetivó un número creciente de estudios hasta el año 2018, para después ir disminuyendo progresivamente. La población estudiada en los artículos analizados fue en su mayoría occidental, con predominio italiano con 5 manuscritos, seguida por grupos de investigación multinacionales europeos. La población asiática está representada en 8 artículos (4 chinos, 3 coreanos y uno japonés).

El tiempo de seguimiento fue de 36 meses de media (con rango entre 1 día y 5 años). Se registraron un 10% de recurrencias tumorales posquirúrgicas. No se encontraron diferencias significativas al comparar técnicas anestésicas regionales frente a anestesia general (intervalo de confianza de 95%; p = 0,83) ni al comparar anestesia general inhalatoria asociada a opioides frente a anestesia intravenosa libre de opioides; aunque la tasa de supervivencia libre de tumor fue mayor en el segundo caso. La administración perioperatoria de antiinflamatorios (no esteroideos y esteroideos23), ketamina y anestésicos locales asoció mejores datos de recurrencia. La presencia de dolor postoperatorio se relacionó con mecanismos celulares inmunosupresores que podrían facilitar la progresión tumoral.

El origen y la progresión tumoral es un proceso complejo, donde células cancerígenas con DNA dañado conviven en un ambiente favorable con mediadores inflamatorios y factores favorecedores de la angiogénesis, como el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), metaloproteinasas de matriz (MMP), factor de necrosis tumoral a (TNF-a), factor transformante del factor de crecimiento b (TGF-b), y prostaglandina E2 (PGE2), ocupan un papel primordial16. La rapidez del crecimiento tumoral supera al aporte sanguíneo necesario para su nutrición, provocando carencia de glucosa, consumo de piruvato intracelular y secundariamente, estrés oxidativo e hipoxia. El estrés oxidativo activa factores de transcripción (NK-B, AP-1, p53 y HIF-1α); que facilitan la transformación oncológica celular, aumentando su supervivencia, proliferación, invasión, resistencia a quimio y radioterapia, y angiogénesis.

La inmunidad celular innata constituye la primera línea de defensa contra el cáncer. En esta participan macrófagos (células TAM: macrófagos asociados a tumores), células NK y células dendríticas. Las células TAM se clasifican en M1 (predominantes en estadios tumorales iniciales, responsables de respuestas inmunes adaptativas) y M2 (promotoras de inmunosupresión, angiogénesis y remodelado tisular), y se relacionan con linfocitos T-helper 1 y 2, respectivamente. Las células inmunes antígeno-específicas (linfocitos T citotóxicos) reconocen las células oncológicas e inducen apoptosis selectiva sobre ellas.

La diseminación del cáncer permite el agrupamiento de células inflamatorias, liberación de mediadores químicos, algunas con efecto dual sobre las células NK, como la interleucina-10 (IL-10), daño de tejidos adyacentes y, a veces, fracaso de la apoptosis40.

La aparición de metástasis constituye el aspecto más desconocido de la biología tumoral. El estrés oxidativo y la inflamación facilitan el crecimiento, la diseminación y el desarrollo de la denominada «cascada de invasión metastásica». La proteína Src estimula el crecimiento y la diseminación tumoral, especialmente en tumores triple negativos (TNBC), caracterizados por la ausencia de receptores a estrógenos y progesterona, y no sobreexpresión de HER240.

El estudio de los factores perioperatorios que podrían intervenir en la evolución del cáncer tras la cirugía de resección mamaria ha provocado un aumento del número y la calidad de ensayos clínicos, metaanálisis y estudios experimentales5. Sin embargo, tal como describe Wall34, la mayoría de las conclusiones de estos estudios no son extrapolables a la clínica. A partir del año 2019, disminuye el número de publicaciones, quizá debido al colapso mundial del sistema sanitario secundario a la pandemia de Covid-19, que ha influido negativamente tanto en la financiación, como en la posibilidad de recogida de datos.

La propia cirugía, la respuesta a la agresión quirúrgica, la anestesia, analgesia y algunos agentes específicos, influyen en la función inmune y la metástasis tumoral6 (tablas 2, 3 y 4). La paciente con cáncer es un reto para todos los profesionales que intervienen en su tratamiento, pues se deben tener en cuenta las características propias de la enfermedad (grado de extensión, tipo histológico, etc…) y los tratamientos empleados; para garantizar un manejo perioperatorio óptimo que garantice buenos resultados pronósticos41. Los anestésicos tienen capacidad para alterar la expresión de señales de reconocimiento de células cancerosas por el sistema inmune (como mutaciones p53), modificar la respuesta inmune del huésped; modular la respuesta al estrés o favorecer la angiogénesis. Estos factores podrían influir en los resultados oncológicos posquirúrgicos del cáncer de mama.

La mayoría de los trabajos analizados describen los efectos de la anestesia general durante la cirugía en el pronóstico del cáncer, tanto por estimular la proliferación de células tumorales24, como por inhibir la respuesta inmune28 o promover angiogénesis36.

Estudios retrospectivos y experimentales apoyan la participación de la anestesia sobre la supervivencia oncológica35. Se ha demostrado menor riesgo de recurrencia con anestesia regional y un efecto modulador de anestésicos inhalatorios con efectos negativos sobre los genes de las células cancerígenas de mama. El sevoflurano estimula la proliferación, la migración y la invasión de líneas celulares de cáncer de mama; mientras que el xenón inhibe la migración de células de adenocarcinoma mamario42. Sin embargo, estos efectos no son extrapolables a la clínica, pues Hovagimian et al.17 demostraron un recuento de células tumorales circulantes similar tras la anestesia con propofol o sevoflurano.

La proliferación de células tumorales puede estar influida por algunos anestésicos y analgésicos, que presentan sobreexpresión de receptores en tejidos tumorales (tabla 3). Estudios experimentales como el de Eden et al., han demostrado menor incidencia de metástasis pulmonar con propofol que con pentotal, ketamina o gas halotano en ratas10, atribuible a la inhibición del gen específico NET1 de células oncológicas de mama43.

La ketamina inhibe la apoptosis de células malignas por acción sobre la proteína Bcl-2, la morfina produce un aumento de la migración celular, y la naloxona presenta un papel inhibidor del crecimiento celular del cáncer de mama, tal como se demuestra en estudios in vitro44.

Otros fármacos como los alfa-agonistas (clonidina y dexmedetomidina), antiinflamatorios no esteroideos y antieméticos presentan actividad oncológica controvertida, pero efectos beneficiosos debidos a la menor necesidad de anestésicos y opioides, como demuestran Retsky et al.6 sobre 720 pacientes, a los que se administraba ketorolaco o diclofenaco intraoperatorio14.

La lidocaína inhibe la aparición de metástasis por varios mecanismos: inhibición de canales de sodio24, de la fosforilación de la proteína Src y la expresión de ICAM-1 en células tumorales39; demetilación del ácido deoxirribonucleico, inhibición del remodelado del citoesqueleto y de la migración celular45. Se ha demostrado un aumento de la caspasa 3 y de la proteína Bax, y una reducción de la proteína Bcl-28; así como la capacidad para reducir la capacidad migratoria de células neoplásicas en ratones y aumentar la apoptosis de células tumorales humanas por la activación de las caspasas 7, 8 y 946.

La técnica anestésica y los opioides se han involucrado en la modificación de numerosas funciones inmunes sobre neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, células T y células NK19, influyendo en los resultados oncológicos a largo plazo (tabla 5), que se han demostrado en estudios histológicos, como el de Levins et al.21. La distribución de los receptores opiodes tipo μ (MOR) en células NK podrían predecir el pronóstico del cáncer. Estos resultados están en concordancia con revisiones narrativas y documentos de consenso (grupo EuroPeriscope)14.

Los anestésicos inhalatorios inhiben la respuesta inmunitaria, al suprimir la actividad NK e inducir apoptosis de linfocitos T19. Sin embargo, Oh no demuestra diferencias significativas en la inmunidad celular ni humoral tras la anestesia con propofol o sevoflurano29. Woo et al.47 demostraron un efecto favorable de desfluorano sobre leucocitos y células NK, preservando las interleucinas 2 y 4 y los CD4 y CD8, por lo que sería buena opción para la cirugía oncológica.

La anestesia reduciría la respuesta a la agresión quirúrgica atenuando la inmunosupresión secundaria. Vanni et al.33, demostraron un pico máximo de la concentración plasmática de leucocitos el primer día postoperatorio tras la cuadrantectomía de mama, que disminuían en caso de anestesia general, pero no se alteraba tras la anestesia local. Asimismo, Cho et al.9 demostraron menor actividad inmunosupresora sobre las células NK de propofol y ketorolaco, que sevoflurano y fentanilo.

El efecto de la anestesia regional como factor protector sobre la progresión tumoral de mama está en controversia. Exadaktylos et al.48, describieron mayor supervivencia libre de metástasis en 129 pacientes que recibieron resección mamaria con anestesia paravertebral (94%) que con morfina intravenosa (82%) al año y a los 36 meses (94 y 77%, respectivamente). Sin embargo, Karmakar et al.18 no encontraron diferencias en recurrencia, mortalidad ni metástasis tras mastectomía radical en 180 pacientes al asociar bloqueo paravertebral combinada con general frente a anestesia general. Finn et al.12 no demostraron diferencias significativas en la recurrencia tumoral a los 2 años en 60 pacientes mastectomizadas bajo anestesia paravertebral con ropivacaína o con suero fisiológico. Estudios retrospectivos posteriores, como el de Enlund et al.11 o Starnes-Ott et al.32, y metaanálisis, como el de Grandhi et al.16 o el ensayo clínico de Sessler et al.31, no demostraron diferencias significativas en supervivencia ni en recurrencias tumorales posquirúrgicas comparando anestesia general con sevoflurano y anestesia regional. Por su parte, Calí Cassi et al.7 apoyan la atenuación de la inmunosupresión humoral postoperatoria del bloqueo paravertebral.

Los bloqueos regionales actúan sobre la expresión tumoral de forma directa e indirecta. El bloqueo simpático inhibe la respuesta neuroendocrina al estrés quirúrgico (secundariamente, preservan las células T y aumentan las citoquinas antitumorogénicas, disminuyen los CRP y las células T reguladores circulantes). Los efectos antiinflamatorios de los anestésicos locales (menor concentración plasmática de citoquinas IL-6, IL-8, y IL-1Ra por lidocaína), la mejora de la función linfocitaria y la reducción del consumo de opioides, y por tanto, de la inmunosupresión asociada, contribuirían a los resultados oncológicos positivos39.

Los mecanismos de inmunosupresión de los opioides son múltiples: a) acción directa sobre receptores de células inmunes y sistema nervioso, demostrado en el estudio de Sacerdote49 (disminución del número de linfocitos tras administración de 10 mg de morfina), y b) acción indirecta, a través de la liberación de glucocorticoides por el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y liberación de noradrenalina por el sistema nervioso simpático, estudiado en pacientes en deshabituación con metadona y buprenorfina. Por el contrario, la naloxona, puede inhibir este efecto inmunosupresor43. Sin embargo, no se puede generalizar un efecto inmunosupresor a todos los opioides, tal como señalan Franchi et al.15.

El dolor también se ha relacionado con la progresión tumoral, pues suprime la actividad NK. El dolor activa el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y el sistema nervioso simpático, favoreciendo la inmunosupresión vía β-adrenérgica. En cambio, el bloqueo simpático inhibe la inmunosupresión quirúrgica, y la anestesia espinal preserva la función NK y de los linfocitos Th1 y 2. El manejo adecuado del dolor postoperatorio preserva la actividad NK a nivel experimental.

Los anestésicos inhalatorios parecen inducir la angiogénesis secundaria a hipoxia (TNF-α), tal como demuestran Yan et al.36, al comparar las concentraciones séricas de VEGF-C and TGF-β, ambos proangiogénicos tras la cirugía oncológica de mama bajo anestesia intravenosa (propofol y remifentanilo) o inhalatoria (sevoflurano) en 80 pacientes. El xenón sería una buena opción como anestésico en la cirugía oncológica, dado que disminuye la liberación del factor RANTES (pro-angiogénico)43. Los opioides también modulan la angiogénesis, como demostraron los estudios de Sacerdote et al.49 y Bimonte et al.44, pues la morfina estimula la proliferación del endotelio, la supervivencia y la progresión del ciclo celular tanto en vivo como in vitro. Sin embargo, aunque dosis elevadas de opioides perioperatorios podrían influir en la progresión tumoral y algunos estudios retrospectivos sugieren peores resultados en neoplasias de mama, no se ha objetivado un efecto significativo en estudios prospectivos4. El estudio de Suzuki et al.50 demostró que la lidocaína (1–10 μg/ml) presenta un efecto inhibitorio de angiogénesis dosis-dependiente.

Recientemente se han descrito propiedades antiinflamatorias, antihiperalgésicas, inmunomoduladoras, antiarrítmicas y antibacterianas de los anestésicos locales; y una posible acción terapéutica contra el cáncer, por inhibir la proliferación, la invasión y la migración de las células tumorales16,39,50. La lidocaína actúa como quimiosensibilizador frente a cisplatino, 5-fluorouracilo, mitomicina C en células tumorales resistentes a quimioterapia y a dosis altas inhibe el crecimiento celular.

Esta revisión tiene muchas limitaciones, tanto metodológicas debido a la falta de estudios traslacionales o ensayos clínicos que faciliten la identificación de mecanismos específicos como la angiogénesis perioperatoria e interacciones neuroinmunes14. La mayoría de estudios están basados en estudios in vitro sobre una variable, y no reflejan la complejidad del periodo perioperatorio y del cáncer de mama. Tampoco se discrimina entre los numerosos factores pronósticos tanto anatomopatológicos, como de extensión o inmunohistoquímicos. Los estudios clínicos existentes no permiten establecer recomendaciones fuertes al no existir evidencia de calidad alta y haberse realizado en periodos de tiempo inferiores a la supervivencia tumoral (mayor de 10 años), tal como se señala en la reciente revisión realizada por Misair et al.27.

La resección quirúrgica del cáncer de mama crea un ambiente favorable para su crecimiento y diseminación. Aunque no se ha descrito la técnica anestésica-analgésica óptima en cuanto a resultados oncológicos y de recuperación postoperatoria34, la evidencia disponible es favorable a una anestesia multimodal basada en propofol asociado a anestésicos locales y antiinflamatorios50, pues el propofol se asocia con mayor supervivencia en los pacientes con cáncer tanto primario como metastásico6; y los anestésicos locales y la anestesia regional inhibe la inflamación, la inmunosupresión y la angiogénesis4. A pesar de la falta de evidencia clínica, se recomienda evitar la utilización de óxido nitroso y sevofluorano en la cirugía oncológica de mama.

A pesar de la creciente investigación sobre el tema, siguen siendo necesarios ensayos clínicos multicéntricos que analicen por separado cada factor pronóstico del cáncer de mama, estudiando de forma independiente los factores histológicos, anatomopatológicos y de extensión asociados con la agresividad oncológica, teniendo en cuenta la supervivencia de cada tipo tumoral.

El presente estudio ha sido realizado de acuerdo con las guías sobre ética en publicaciones científicas, en consonancia con los principios de la declaración de Helsinki y siguiendo las normas de buena práctica clínica. Revisión sistemática siguiendo protocolo PRISMA y registrada en PROSPERO (https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/) con número CRD42021227297. Al tratarse de una revisión sistemática de la literatura, no se consideró necesaria la aprobación por el Comité Ético local.

Los autores declaran no haber recibido ningún tipo de financiación.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.