El término hipertrigliceridemia (HTG) agrupa un número elevado de alteraciones de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (Tg) que se definen por unas cifras de Tg séricos en ayunas superiores a 200mg/dL, si bien niveles por encima de 150mg/dL son considerados ya no deseables. La mayor parte de las HTG son asintomáticas, se descubren de forma casual al practicar una analítica de sangre u observar el suero turbio o lechoso. En ocasiones, la elevación de quilomicrones más allá de la fisiológica tras una comida rica en grasas, puede desencadenar depósitos de dichas partículas en forma de xantomas tuberosos, hepatoesplenomegalia, lipidemia retinalis o dolor abdominal con o sin pancreatitis aguda. Las HTG contribuyen al fenómeno de la arteriosclerosis, bien de forma directa cuando se acumulan remanentes de VLDL y de quilomicrón, bien indirectamente a través de modificaciones de la composición y tamaño de las HDL y de las LDL que les confieren una aterogenicidad extra. Aunque las partículas posprandiales favorecen la arteriosclerosis y los Tg fuera de las ayunas son mejores predictores de enfermedad vascular que los determinados en ayunas1, no existe consenso generalizado respecto de qué niveles de Tg posprandiales pueden ser definitorios de HTG2,3.
El mecanismo de producción de las HTG es triple: un aumento de la producción hepática de VLDL o intestinal de quilomicrones, un enlentecimiento en la degradación de las lipoproteínas ricas en Tg que está mediada por la lipasa lipoproteica endotelial (LPL) o, lo que es muy común, una combinación de ambos mecanismos. La sobreproducción de VLDL se produce en procesos tan comunes como la obesidad abdominal, diabetes tipo 2 o el consumo de alcohol. Un defecto del catabolismo de las partículas ricas en Tg acontece de forma adquirida en las descompensaciones de la diabetes mellitus, en especial en la cetoacidosis, y en la elevación de estrógenos.
Las causas de las HTG son también complejas. Clásicamente se han definido 2 tipos: las primarias, de base genética, y las secundarias, mediadas por factores adquiridos o ambientales. Estos últimos factores son fácilmente reconocibles tan solo con el registro de la antropometría y los antecedentes clínicos: en una amplia serie de casos de HTG de nuestro país, el 45% de las HTG fueron consideradas secundarias, en su mayoría asociadas a consumo de alcohol, obesidad y diabetes4. Respecto de las HTG primarias, las causas más comunes en el mencionado registro fueron la hiperlipidemia familiar combinada y la HTG familiar.
La base genética de las HTG se ha comenzado a conocer mejor en los últimos decenios. En primer lugar, se describieron genes responsables de HTG graves, describiéndose así variantes raras, trasmitidas con rasgo autosómico recesivo, en los genes LPL, apo C25, apo A56 y más recientemente GPIHBP17 y en GDP18. Las mutaciones en estos genes son muy raras y en su conjunto representan menos del 1% de las HTG9. En nuestro país, un estudio reciente ha revelado que la mayoría de estas HTG graves están asociadas a mutaciones patogénicas a nivel de LPL10. El uso de las técnicas de GWAS ha permitido identificar genes relacionados con los niveles de Tg e HTG11, siendo los que más contribuyen al mismo la apo A5, GCKR, LPL y apo B12. Varios estudios en nuestro país han confirmado que variantes comunes en estos genes, junto con apo E confieren riesgo de HTG13,14. Tomados en su conjunto, se puede concluir en este sentido que la mayor parte de las HTG son el resultado de una combinación de variantes comunes y raras junto a la coexistencia de factores secundarios9,15,16.
El factor 1 de maduración de lipasas (LMF 1) es una chaperona del retículo endoplásmico imprescindible para la activación postranscripcional de las 3 lipasas, la LPL, la lipasa hepática y la lipasa endotelial. La pérdida de LMF 1 en ratones induce una pérdida combinada de lipasas17. La secuenciación del gen en humanos con HTG permitió identificar a 2 sujetos con deficiencia combinada de lipasas y síndrome quilomicronémico18,19. Siguiendo esta estrategia, en este mismo número de Clinica e Investigacion en Arteriosclerosis Lamiquiz-Moneo et al. muestran los resultados de la secuenciación de LMF1 en una serie de 112 sujetos con HTG primaria grave (Tg>500mg/dL) y describen a 5 pacientes portadores de variantes raras y 2 variantes comunes con una frecuencia alélica diferente a la población general; tras estudios bioinformáticos se deduce que 4 de dichas variantes son potencialmente dañinas20. El trabajo de Lamiquiz-Moneo et al. es interesante por varios motivos; el primero de ellos porque aporta evidencias de la colaboración de mutaciones raras en este gen en pacientes con HTG grave en nuestro país; en segundo lugar, porque la muestra de población estudiada es numerosa; en tercer lugar porque se han incluido sujetos con cifras de Tg>500mg/dL en al menos 2 ocasiones (y no como hubiera sido habitual con cifras de>1.000mg/dL), lo que indica que mutaciones raras en este gen pueden estar involucradas en las HTG más comunes; y, en cuarto lugar, los autores han hecho un esfuerzo por excluir de la serie a sujetos con lo que comúnmente podemos llamar HTG secundarias y, en este sentido, no entraron en la investigación individuos con HbA1c>7,5%, IMC>30kg/m2, ingesta de alcohol>30g/día, hipotiroidismo y toma de fármacos que favorecen la HTG. La frecuencia de mutaciones patogénicas por análisis bioinformático en este trabajo fue del 4%, pero quizá podría haber sido mayor de haber seleccionado a una población con niveles más elevados de Tg, como en la serie de Surendran et al.21.
El análisis de las características clínicas de los sujetos portadores de variantes raras del gen LMF1, que los autores muestran en su tabla 3, permite verificar un rango de Tg muy amplio y también un variable patrón fenotípico, desde casos que sugieren una hiperlipoproteinemia IIb a un caso que sugiere tipo v. En este sentido, es aún más importante recalcar que los sujetos del estudio con la mutación la presentaron en heterocigosis, cuando la asociación con HTG grave ha sido encontrada en homocigosis o en doble heterocigosis18,19. En uno de estos casos, un hermano heterocigoto para una mutación causal en LMF1 tuvo un perfil lipídico normal18. Como en otras enfermedades recesivas, muchos portadores del gen defectuoso pueden no mostrar anomalía alguna. Por lo tanto, es muy probable que en estos pacientes portadores de mutación patogénica en LMF1 otros factores hayan contribuido a la aparición del fenotipo de HTG grave; siendo esta muestra de pacientes con HTG primaria, entonces muy probablemente coexistan variantes frecuentes o raras en otros genes relacionados con el catabolismo, tales como LPL y apo A5 entre otros.
Otro aspecto relevante de LMF1 es que su deficiencia induce un defecto no solo de LPL, también de la lipasa hepática y de la lipasa endotelial17; puesto que el defecto de lipasa hepática se asocia con elevación de las HDL, quizá podría el defecto de LMF1 ser considerado en presencia de una HTG, grave o no, con niveles normales de colesterol de las HDL, una condición que hasta el momento se reserva para la HTG asociada al consumo de alcohol.
Desde un punto de vista clínico, este trabajo refuerza el carácter poligénico de la mayoría de sujetos con HTG, grave o no, siendo LMF1 un gen involucrado en la génesis de estos trastornos. Disponer de un laboratorio nacional en disposición de secuenciar LMF1 contribuirá de forma poderosa a un mejor conocimiento de la HTG grave en nuestro país, en especial cuando se demuestre una merma en la actividad de la LPL postheparina.