Objetivos: Los avances en genética han ayudado a descubrir genes causantes de enfermedades, pero en aquellas multigénicas como la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es más complejo determinar qué genes están implicados. Por ello, es interesante enfocar su estudio como consecuencia de fallos en módulos funcionales (rutas de señalización) debidos a alteraciones en la actividad de genes que codifican las proteínas interconectadas que los constituyen, en lugar de buscar genes concretos. Los modelos-bioinformáticos-mecanicistas en combinación con estrategias Machine-Learning (ML) permiten explorar esos módulos a partir de datos de expresión génica para modelar un mapa mecanicista de la DM2, indicando aquellos circuitos, dentro de las rutas fisiológicas KEGG, desregulados y descubrir genes diana de fármacos conocidos (KDTs) que impactan sobre esos circuitos, siendo nuevas dianas terapéuticas que permitan el reposicionamiento de fármacos.

Material y métodos: Para modelar el mapa de DM2 se emplearon datos RNA-seq de células-beta de 39 sujetos-DM2 y 18 controles-sanos (GSE164416; repositorio GEO) y mediante Hipathia/R-Bioconductor se estimó la actividad de 1.098 circuitos de señalización para posteriormente detectar aquellos diferencialmente activados entre DM2 vs. controles empleando test-Wilcoxon, ajustado por F. Se empleó RNA-seq de diversos tejidos procedentes del proyecto-GTEx para estimar la actividad de circuitos en sujetos sanos con Hipathia y con el mapa modelado anteriormente en combinación con metodología ML, predecir qué genes (de entre 714 KDTs de 1461 fármacos aprobados obtenidos de DrugBank) presentan impacto sobre los circuitos desregulados en DM2.

Resultados: El mapa obtenido describió 157 circuitos significativamente desregulados en DM2 (p-valor-ajustado < 0,05), destacando conocidas rutas implicadas en DM2 como secreción y señalización de insulina, PI3K-Akt, MAPK, PPAR, adhesión, proliferación y migración celular como Rap1, rutas implicadas en acción inflamatoria y activación de respuesta inmune como la ruta de quimioquinas y adipoquinas, NF-kappaB, Toll-likeReceptor, JAK/STAT, HIF-1, RIG-1, Hippo, así como rutas implicadas en apoptosis y degradación de células-beta. El modelo de predicción detectó 121 KDTs con relevancia directa sobre al menos un circuito en el mapa como FGF2, IL2RG, AOC3, PIK3CD, KCNC1, ITGAL, NFKB1, MAP4, DDR, entre otros. Así, fármacos dirigidos a esos KDTs relevantes pueden ser investigados para su reposicionamiento en DM2 o complicaciones asociadas. Algunos de estos fármacos ya han sido validados o se encuentran en ensayos clínicos relacionados con la enfermedad.

Conclusiones: El uso de modelos mecanicistas combinados con ML y datos genómicos remarcan su potencial en el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas y fármacos posiblemente reposicionables para la DM2.