49 - PREDICCIÓN DEL RIESGO FARMACOGENÉTICO DE PANCREATITIS AGUDA POR TIOPURINAS EN PACIENTES CON ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL: ESTUDIO CASO-CONTROL BASADO EN EL REGISTRO ENEIDA
1Hospital Universitario de Fuenlabrada. 2Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica-Sergas, Santiago de Compostela. 3Hospital Universitario de La Princesa, Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IIS-Princesa), UAM, Madrid. 4Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD). 5Hospital Universitario Reina Sofía e Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC), Córdoba. 6Hospital Universitario La Paz, Madrid. 7Hospital Universitario Central de Asturias, Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA), Oviedo. 8Consorci Sanitari Terrassa. 9Hospital Álvaro Cunqueiro-Complexo Hospitalario Universitario de Vigo, Instituto de Investigación Biomédica Galicia Sur. 10Hospital Universitario Río Hortega, Valladolid. 11Hospital Clínico Universitario de Valencia. 12Hospital General Universitario Dr. Balmis de Alicante, ISABIAL, Alicante. 13Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid. 14Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona. 15Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona. 16Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda, Madrid. 17Hospital Universitario de Burgos. 18Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa e Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón (IIS Aragón), Zaragoza. 19Hospital Universitario Nuestra Señora Candelaria, Santa Cruz de Tenerife. 20Hospital Universitario Marqués de Valdecilla e IDIVAL, Santander. 21Hospital General de Tomelloso. 22Hospital Donostia/Instituto Biodonostia, Universidad del País Vasco UPV/EHU, San Sebastián. 23Hospital Universitario de Torrejón y Universidad Francisco de Vitoria, Madrid. 24Hospital General Universitari de Castelló. 25Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife. 26Hospital General Universitario de Elche. 27Hospital de Manises, Valencia. 28Hospital General Universitario de Ciudad Real. 29Hospital Sant Joan de Déu-Althaia, Manresa. 30Hospital de Galdakao. 31Hospital Universitario Infanta Sofía, San Sebastián de los Reyes. 32Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Madrid. 33Hospital General La Mancha Centro, Alcázar de San Juan. 34Hospital General de Granollers. 35Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid. 36Hospital Universitario de Áraba, Vitoria. 37Grupo de Inmunobiología hepática e intestinal, Universidad Miguel Hérnandez, San Juan de Alicante, ISABIAL Hospital General Universitario Dr. Balmis Alicante.
Introducción: El tratamiento con tiopurinas puede ocasionar pancreatitis como efecto adverso. No están claramente identificados los factores de riesgo para el desarrollo de pancreatitis por tiopurinas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), pudiendo haber una predisposición genética entre las posibles causas. Nuestro objetivo fue evaluar el riesgo farmacogenético de pancreatitis aguda secundaria a tiopurinas en pacientes con EII.
Métodos: Se identificaron a los pacientes con EII tratados con tiopurinas incluidos en el registro prospectivo ENEIDA de GETECCU. Aquellos pacientes que presentaron una pancreatitis aguda, según los criterios de Atlanta, secundaria al tratamiento con tiopurinas, y disponían de una prueba de imagen que descartara el origen biliar, fueron incluidos como casos. Se excluyeron a los pacientes con pancreatitis previas o diagnóstico de pancreatitis crónica. Se tomaron como controles aquellos pacientes sin desarrollar pancreatitis aguda tras al menos 2 años de tratamiento con tiopurinas. Se obtuvieron muestras de sangre para la extracción de ADN de los leucocitos en ambos grupos, secuenciando posteriormente las muestras agrupadas. Se secuenció el panel de genes (CASR, CEL, CDLN2, CFTR, CPA1, CTRC, PRSS1 y SPINK1) en la plataforma NextSeq500 (Illumina, San Francisco, California, EE. UU.). Las variantes identificadas se clasificaron como patogénicas, benignas o de significado incierto siguiendo la guía de la American College of Medical Genetics and Genomics (ACMGG).
Resultados: Se incluyeron 95 casos y 105 controles, 57% mujeres. La edad al diagnóstico de pancreatitis fue de 39 ± 13 años. No hubo diferencias significativas en edad, sexo ni edad al diagnóstico de la EII entre ambos grupos. Identificamos 81 variantes benignas (50 en los casos y 67 los controles) y 35 variantes raras, patogénicas o de significado incierto (10 en CEL, 21 en CFTR, 1 en CDLN2 y 3 en CPA1). De estas variantes, 6 se clasificaron como patogénicas (1 en los casos y 5 en los controles), perteneciendo a los genes CEL y CFTR genes. Treinta variantes se clasificaron como de significado incierto (21 en los casos y 22 en controles). No hubo diferencias significativas entre casos y controles en las variantes de predisposición de pancreatitis, ni en el total de estas ni consideradas gen por gen. Ningún caso ni control presentó variantes predisponentes a pancreatitis en los genes CASR, CPA1, PRSS1 y SPINK1. Ninguna de las muestras analizadas de los casos tuvo mutación patogénica en el gen CFTR. Cuatro variantes distintas de significado incierto se detectaron en los genes CDLN y CPA1; una de ellas en el gen CDLN en un paciente con pancreatitis, y 3 variantes en el gen CPA1 en 5 pacientes controles.
Conclusiones: En pacientes con EII, la aparición de pancreatitis aguda secundaria al tratamiento con tiopurinas no se asocia con variantes genéticas relacionadas con pancreatitis.
